肿瘤微环境中CD8+ CTLs、CD163+ TAMs、PDL1表达及外周血淋巴细胞亚群对原发中枢神经系统淋巴瘤的影响

作     者：金祺祺 

作者单位：兰州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：吴重阳

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：原发中枢神经系统淋巴瘤 肿瘤微环境 CD8+ CTLs CD163+ TAMs PDL1 外周血淋巴细胞亚群 

摘      要：目的:探索原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma,PCNSL)肿瘤微环境内免疫细胞浸润及PDL1表达的特点,及其与外周血淋巴细胞亚群对PCNSL预后和疗效的影响。方法:对36例PCNSL患者的石蜡包埋肿瘤组织进行免疫组织化学染色,每张染色切片取5个视野进行计数,CD8和CD163采用阳性细胞手动计数法(单位:个/HPF);PDL1采用H-Score评分法定量分析,根据肿瘤微环境部位的不同,分别在肿瘤中心及肿瘤周围(肿瘤区域外3cm内的区域)两个区域评估PDL1的表达情况;同时收集患者初诊时临床特征、外周血淋巴细胞亚群检测结果、治疗方案及疗效、预后等信息。使用Kaplan-Meier生存曲线分析肿瘤微环境及外周血淋巴细胞亚群对PCNSL预后的影响。结果:PCNSL肿瘤微环境内有CD8CTLs细胞和CD163TAMs细胞的明显浸润,其中平均CD8CTLs 59个/HPF,CD163TAMs 38个/HPF,CD8CTLs显著多于CD163TAMs(P=0.012);肿瘤中心及肿瘤周围均有PDL1的表达,平均肿瘤中心PDL1 H-Score评分20.98,肿瘤周围PDL1 H-Score评分37.38,肿瘤中心与肿瘤周围PDL1的表达呈正相关(r=0.60,P0.000),但肿瘤周围PDL1的表达显著高于肿瘤中心(P0.000)。无论肿瘤中心还是肿瘤周围,PDL1的表达均与肿瘤微环境中CD163TAMs显著正相关(肿瘤周围PDL1:r=0.40,P=0.021;肿瘤中心PDL1:r=0.42,P=0.015)。通过ROC曲线取截断值进行生存分析得:高CD8CTLs细胞(P=0.027)及肿瘤中心PDL1的高表达(P=0.012)与更长的总生存期(Overall survival,OS)有关,高CD8CTLs(P=0.044)和高CD163TAMs(P=0.040)与更长的无进展生存期(Progression-free survival,PFS)有关,肿瘤周围PDL1与预后无明显相关性。以患者对治疗是否达到客观应答(Objective Response Rate,ORR)将患者分为两组,比较两组间肿瘤微环境的组成,结果表明肿瘤微环境内CD163TAMs在ORR组明显增多(P=0.012)。Spearman相关性分析及χ2检验表明,肿瘤微环境与外周血淋巴细胞亚群具有相关性。其中,肿瘤微环境内CD8CTLs与外周血总B淋巴细胞(r=-0.35,P=0.04)、CD4T细胞(r=0.45,P0.00)具有相关性;CD163TAMs与外周血总T淋巴细胞相关(r=-0.35,P=0.04);肿瘤周围PDL1表达与外周血CD4T细胞显著相关(r=-0.45,P0.00),肿瘤中心PDL1表达与外周血调节型T细胞呈显著相关(r=0.41,P=0.02)。同时,肿瘤微环境内CD163TAMs浸润数量与年龄相关(P=0.042),肿瘤周围PDL1表达与血清LDH水平相关(P=0.002)。对外周血淋巴细胞亚群进行生存分析得:外周血高调节型T细胞与长OS有关(P=0.022),外周血低总B淋巴细胞亚群与长PFS有关(P=0.011),其他淋巴细胞亚群对生存的影响未达统计学意义。χ2检验表明,本研究36例患者中外周血高总T淋巴细胞(P=0.036)和高CD8T淋巴细胞(P=0.003)与高ECOG评分相关;外周血CD4T淋巴细胞分布在不同性别患者间有差异(女性患者更高,P=0.029),其增高还与脑深部受累相关(P=0.037)。结论:PCNSL肿瘤微环境中有CD8CTLs、CD163TAMs浸润及PDL1的高表达;丰富的免疫细胞浸润及PDL1的高表达与患者的预后良好相关;肿瘤微环境中免疫细胞及PDL1表达与机体外周淋巴细胞亚群、年龄、血清LDH水平相关;同时,外周血淋巴细胞亚群也影响PCNSL的预后。