通过机器学习模型识别和验证心肌梗死的新型联合铁死亡和铁代谢相关的8个标志基因

作     者：吴伶俐 

作者单位：吉林大学 

学位级别：硕士

导师姓名：毛毳颖

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

主      题：心肌梗死 铁死亡 铁代谢 机器学习模型 诊断效价 

摘      要：研究背景和目的:心肌梗死(Myocardial infarction,MI)是一种严重威胁人类健康的疾病,是世界范围内心血管疾病死亡的主要原因。MI是一种多基因疾病,主要由遗传和环境因素共同作用决定。研究表明部分MI患者缺乏与本病相关的传统危险因素,可能与基因的易感性有关。铁死亡(Ferroptosis)是一种铁离子依赖性,区别于坏死、凋亡、自噬的新型细胞程序性死亡方式,在多种疾病的发展中起着重要作用。近年来的研究表明,铁死亡在心血管疾病的发展中起着越来越重要的作用,尤其与心肌梗死密切相关。本研究通过机器学习模型筛选并评估了心肌梗死中铁死亡相关基因的诊断效价水平,可能有助于对MI病理机制的了解,并为其早期诊断和全面治疗提供潜在的理论依据。方法:在本研究中,以基因表达综合数据库(Gene expression omnibus,GEO)中GSE59867数据集作为开发集,我们对MI发生后四个时间点(入院时、出院时、出院后1个月、出院后6个月)MI样本的微阵列数据进行差异表达分析、火山图分析,并将入院时、出院时的差异表达基因(Differentially expressed genes,DEGs)进行功能分析、PPI网络分析;四个时间点的DEGs分别联合铁死亡和铁代谢相关基因进行交集得到4个基因集。对入院时交集基因集进行最小绝对收缩和选择运算符(Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)和随机森林机器学习模型分析,将两种算法筛选的基因取交集得到目的基因。分析所筛选的目的基因在MI发生后四个时间点的表达并进行Friend分析、相关性分析、接受者操作特征曲线(Receiver operating characteristic,ROC)和列线图(Nomogram analyses)分析。之后利用GEO其他MI数据集GSE66360、GSE123342的样本作为验证集,进行ROC分析,以进一步明确所筛选基因的诊断价值。结果:1.差异表达分析表明,入院时铁死亡和铁代谢相关DEGs最多;入院时DEGs的功能分析表明与“Regulation of reactive oxygen species metabolic process(活性氧代谢过程调节)有关;入院时DEGs的人类疾病相关基因和变异分析显示与“Acute myocardial infarction有关。2.LASSO分析得到22个基因,随机森林模型分析得到15个基因,两者交集得到AMD、PPARG、SOCS3、TSPO、ASGR2、FAM20C、ST14和TCN2这8个基因。3.通过非配对样本T检验得出,入院时和出院时MI组中8个基因的表达均显著增加,而出院后1个月时TSPO、ADM和ASGR2的表达高于对照组,差异有统计学意义;在出院后6个月时TSPO和ASGR2的表达高于对照组,差异有统计学意义。Friend分析结果表明ADM与其他DEGs的相关性最强。Pearson相关性分析结果表明这8个基因与多数铁死亡相关基因相关性较强。4.ROC分析结果表明ST14的AUC值为0.881(CI:0.83-0.932),TCN2的AUC为0.883(CI:0.24-0.942),FAM20C的AUC值为0.865(CI:0.8-0.929),SOCS3的AUC值为0.914(CI:0867-0.961,PPARG的AUC值为0.911(CI:0.64-0.958),TSPO的AUC值为0.902(CI:0.52-0.952),ADM的AUC值为0.92(CI:0874-0.967),ASGR2的AUC值为0.928(CI:0.888-0.968)。列线图结果表明PPARG和ASGR2对结局事件影响最大。5.验证集数据表明GSE66360的总AUC值为0.875(CI:0.804-0.945),GSE123342的总AUC值为0.859(CI:0.773-0.944)。结论:通过机器学习模型所筛选出的8个铁死亡和铁代谢相关基因对MI具有较高的诊断效价水平。