萘类内过氧二聚体和BSO“前药”的设计和联合抗癌

作     者：刘子昂 

作者单位：大连理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：Engin Umut Akkaya

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：单线态氧 内过氧化物 L-丁硫氨酸亚砜亚胺 谷胱甘肽 

摘      要：发展高水平癌症治疗手段是医药领域的研究热点。光动力疗法通过光激活肿瘤部位光敏剂产生单线态氧等活性氧物种而杀死癌细胞,有着较高的安全性和精准度,为癌症治疗提供了全新途径。但是,光源穿透能力有限,肿瘤氧气匮乏以及理想光敏剂难求等问题一定程度上制约着光动力疗法的临床应用。不依赖于肿瘤周围氧气,无需光源刺激的单线态氧释放体系对于癌症的治疗具有重要的生物医学价值。为解决上述科学问题,本文设计了基于萘类内过氧二聚体和L-BSO前药联用的抗癌策略。萘类内过氧化物可在37℃下释放单线态氧,摆脱了传统光动力疗法对光源和理想光敏剂的依赖,同时克服了肿瘤乏氧对光动力疗效的制约。通过精巧设计萘类内过氧二聚体,延长单线态氧的释放时间,提高单线态氧的释放量。L-BSO作为辅助试剂可抑制细胞还原型谷胱甘肽(GSH)的产生,提高内过氧的抗癌效果。基于肿瘤低氧过表达的硝基还原酶设计的对硝基苄基修饰的BSO前药,能够在肿瘤低氧环境下响应癌细胞,更为精准地释放BSO。具体内容如下:1、本文以1,4-二甲基萘为母体,在其二位、六位进行苯基取代,另外我们还设计、合成了一种双萘二聚体内过氧化合物。我们发现在不同位点苯基取代的萘内过氧化合物有着不同的半衰期,且单线态氧的释放速率也不相同。其中37℃下,六位取代的萘内过氧化合物单线态氧的释放速度最快,在氘代氯仿中的半衰期是1.1小时;同样的情况下二位取代的释放速率相对较慢但持续的时间较长,其半衰期为3.96小时;对比于1,4-二甲基萘,双萘二聚体内过氧化物其储存着相当于二倍物质的量的单线态氧,同条件下的半衰期是4.32小时,其稳定且持久的单线态氧输送特性有着较强的癌细胞毒性。2、我们将氯甲酸对硝基苄酯与L-丁硫酸亚砜亚胺偶联得到新的化合物。通过体外硝基还原酶响应实验证明了对硝基苄基被硝基还原酶还原。加药后细胞内GSH含量检测实验也能证明L-丁硫氨酸-亚砜亚胺对于细胞内GSH的有效抑制。其与萘二聚体内过氧化合物联用,使应用于癌细胞系的萘二聚体内过氧化物IC值降低,展现出了优秀的癌细胞杀伤效果。