CYP2C19基因型和伏立康唑血药浓度在老年AECOPD继发侵袭性肺真菌病的个体化治疗研究

作     者：潘婷 

作者单位：成都医学院 

学位级别：硕士

导师姓名：李小惠

授予年度：2022年

学科分类：1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 100401[医学-流行病与卫生统计学] 10[医学] 

主      题：慢性阻塞性肺疾病 侵袭性肺真菌病 老年 伏立康唑 CYP2C19基因型 治疗药物监测 个体化治疗 

摘      要：研究背景与目的:慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的多发生于老年人的呼吸系统疾病,具有高发病率和高死亡率,因慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)需反复使用广谱抗菌药物、激素等,导致侵袭性肺真菌病的发病率显著升高。伏立康唑(Voriconazole,VRZ)是治疗侵袭性肺真菌病的一线药物。但伏立康唑血药浓度(VRZC)治疗窗很窄,浓度高时易发生不良反应,浓度低时疗效降低。伏立康唑在体内的代谢受多种因素影响,其中最重要的是CYP2C19的基因多态性。本研究旨在通过检测CYP2C19基因型及监测伏立康唑血药浓度,为老年AECOPD继发侵袭性肺真菌病患者制定伏立康唑个体化用药方案提供参考,为指导老年患者临床合理用药提供依据。材料与方法:选取2020年3月至2022年1月因AECOPD继发侵袭性肺真菌病在四川省人民医院住院,且使用伏立康唑治疗的老年患者共80例作为研究对象,采用配对设计的方法,将患者分为实验组和对照组各40例。实验组开展CYP2C19基因多态性检测,根据基因检测结果制定初始给药剂量,治疗过程中监测血药浓度,根据血药浓度结果决定是否调整药物剂量。对照组给予标准给药方案,不进行基因检测和血药浓度监测指导下的剂量调整。用药超过14天的患者评估伏立康唑的临床疗效、不良反应及费用。结果:1.本研究最终纳入70例患者,其中实验组和对照组各35例,实验组和对照组的基本临床资料均无统计学差异。实验组中极快、快、中间和慢代谢型患者分别为0(0%)例、12(34.3%)例、22(62.9%)例和1(2.9%)例,快代谢组和中间代谢组的基本临床资料均无统计学差异。***2C19*1、*2、*3、*17基因出现的频率分别为66%、33%、1%和0%,符合Hardy-Weinberg遗传平衡(P0.05)。3.快、中间、慢代谢组的VRZC分别为4.38±1.61mg/L、4.57±2.36mg/L、4.19mg/L,快、中间代谢组的VRZC无统计学差异(P0.05),快、中间代谢组VRZC达目标范围的比例无统计学差异(P0.05)。4.快、中间代谢组患者治疗有效率无统计学差异(P0.05),不良反应发生率无统计学差异(P0.05)。***在1～6mg/L时与6mg/L相比,患者的治疗有效率无统计学差异(P0.05),不良反应发生率有统计学差异(P=0.033)。发生不良反应组的VRZC显著高于未发生不良反应组(P=0.012)。6.实验组不同给药途径对VRZC、治疗有效率以及不良反应发生率的影响无统计学差异(P0.05)。7.多元线性回归分析表明,总胆红素(TBIL)是影响VRZC的重要因素(P=0.013)。***回归分析表明,VRZC是影响不良反应发生的独立危险因素(OR=2.154,95%CI:1.145-4.052,P=0.017)。9.与对照组相比,实验组患者治疗有效率无统计学差异(P0.05),不良反应发生率更低(P=0.012),抗真菌治疗时间更短(P=0.037),所需抗真菌治疗费用更少(P=0.017)。结论:1.在老年AECOPD继发侵袭性肺真菌病患者中,CYP2C19快代谢型和中间代谢型患者的伏立康唑血药浓度、疗效和不良反应无统计学差异。***是影响伏立康唑血药浓度的重要因素,伏立康唑血药浓度是影响不良反应发生的独立危险因素。3.老年人代谢个体差异大,伏立康唑血药浓度监测可降低老年AECOPD继发侵袭性肺真菌病患者抗真菌治疗时的不良反应发生率,缩短抗真菌治疗时间,节省抗真菌治疗费用,对个体化治疗具有重要指导意义。4.在老年AECOPD继发侵袭性肺真菌病患者中,基于CYP2C19快、中间代谢型指导伏立康唑个体化治疗方案具有科学性和合理性,CYP2C19慢代谢型患者的伏立康唑个体化治疗方案还有待扩大样本量后进一步确定。