含5-氨基噻唑环核噻唑菌胺类似物的合成

作     者：许望津 

作者单位：湖南师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：刘建兵

授予年度：2019年

学科分类：090403[农学-农药学(可授农学、理学学位）] 09[农学] 0904[农学-植物保护] 

主      题：5-氨基噻唑 噻唑菌胺 杀菌剂 合成 

摘      要：迄今为止,杂环类化合物因其具有活性高及结构多变等特点,在药物发展史上占据着不可替代的位置,而杂环类化合物中占主流的噻唑类化合物（氨基噻唑类和噻唑酰胺类）以优异的生物生理活性、高效、低毒等特点,在农药及医药等领域的研究呈现出多元化的趋势。氨基噻唑类重要分支之一的2-氨基噻唑衍生物,因其构建方式简单,生物生理活性多样性,现已有许多商品化农药和医药产品投入市场,而5-氨基噻唑因结构特殊,构建方式复杂,且至今暂无通用的合成方法,使得这类化合物的生物活性研究较为落后,因此研究5-氨基噻唑的合成方法及其生物生理活性对新药物的创制具有重要的意义。噻唑菌胺（ethaboxam）是一种防治卵菌病害的中等内吸性2-氨基噻唑酰胺类杀菌剂,该药低毒、无致畸性、对蜜蜂安全、与甲霜灵及嘧菌酯无交互抗药性、具有良好的杀菌效果。但因内吸性杀菌剂普遍存在作用靶点单一,容易产生抗药性等缺陷,为了寻找绿色、低毒的新型内吸性杀菌剂,本文以噻唑菌胺的结构为先导,利用生物电子等排原理,将2-氨基噻唑酰胺环核替换为5-氨基噻唑酰胺环核,通过对噻吩基团片段的修饰,设计合成了12个新型含5-氨基噻唑环核噻唑菌胺类似物,以期筛选出高活性的新型农药先导化合物。所有目标化合物均经NMR确认结构。本论文设计了四条目标化合物的合成路线,通过对每条合成路线的探讨和比较,确定目标化合物合成路线如下:以三乙胺为催化剂,α-氨基丁腈（5a）和2-乙基硫烷基-2-硫酯基乙酸乙酯（6b）环合合成中间体4-乙基-5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯（6c）;6c经氨基乙基化、酯水解合成关键中间体4-乙基-5-乙胺基噻唑-2-甲酸（4e）;4e羧酸氯酰化与中间体2-氨基取代腈（a）反应合成目标化合物噻唑菌胺类似物,总收率14.6%;该合成方法具有原料易得,操作简单,分离方便及产率高等特点,实用性高。论文探索出一条一锅法合成5-氨基噻唑甲酸衍生物的合成方法,并采用此方法合成了3个该类化合物,其中,2个化合物未见文献报道;此外,论文合成了5个5-氨基噻唑酰胺类化合物,其中,有4个化合物未见文献报道。以上中间体的合成具有收率较高、操作方便简单和绿色环保等优点,合成方法可为下游产品的研发和生产提供借鉴。