中国大样本患者来源的乙型肝炎病毒rtA181S+T184I+M204I新型多重耐药突变特点分析

作     者：陈容娟 

作者单位：重庆医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：段昌柱

授予年度：2020年

学科分类：1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 100401[医学-流行病与卫生统计学] 10[医学] 

主      题：乙型肝炎病毒 多重耐药突变 rtA181S+T184I+M204I 抗病毒治疗 应答不佳 

摘      要：目的分析大样本慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者HBV逆转录酶区rtA181S+T184I+M204I突变的临床发生特点和表型特征。方法回顾性收集2007年7月–2016年6月就诊于解放军总医院第五医学中心（原解放军302医院）并接受核苷（酸）类似物（NAs）耐药突变检测的22 009例慢性HBV感染者的临床资料和序列信息,统计NAs经典耐药突变以及rtA181S相关突变类型;对检出率最高的rtA181S+T184I+M204I突变样本进行克隆测序（≥20个克隆/样本）;表型分析病毒的复制力及药物敏感性。结果22 009例慢性HBV感染者中,0.82%（180/22 009）的患者检出rtA181S突变,与rtA181S阴性患者相比,rtA181S阳性患者有更高的拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）的抗病毒用药史。180例rtA181S阳性患者中,138例检出与NAs经典耐药突变共存。其中34例与LAM耐药突变共存;17例与ADV耐药突变（ADVr）共存;87例与ETV耐药突变（ETVr）共存,包括1例ADVr+ETVr突变。rtA181S+T184I+M204I突变的检出率最高,分别占rtA181S+ETVr患者的78.2%（68/87）和rtA181S阳性患者的37.8%（68/180）。对有动态诊疗信息的患者进行分析显示,rtA181S+T184I+M204I突变可在序贯使用LAM/替比夫定（LdT）、ADV、ETV和（或）ADV+ETV治疗后出现,并伴随病毒学突破或应答不佳。体外表型结果显示,与野生病毒株相比,rtA181S+T184I+M204I突变株的复制力降低,为野生株的53.7%,对LAM、ADV和ETV的耐药倍数分别为1000倍、3.9倍和383.3倍,但对TDF仍敏感。把rtA181S+T184I+M204I中的rtA181S进行定点回复突变后,其可恢复对ADV的药物敏感性,但降低了病毒复制力。结论本研究鉴定了一种新型多重耐药突变rtA181S+T184I+M204I,其与患者序贯使用LAM/LdT、ADV、ETV和（或）ADV+ETV应答不佳相关,临床上可考虑用TDF或ETV+TDF对检出此类新型多重耐药突变的患者进行挽救治疗。