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解放军医学杂志 2020年第6期45卷 633-638页

作者：陈容娟刘妍罗丹黄碧霞王钧思兰兰李晓东徐东平段昌柱重庆医科大学细胞生物学及遗传学教研室/分子医学与肿瘤研究中心重庆400016 解放军总医院第五医学中心临床研究管理中心北京100039

目的分析乙型肝炎病毒(HBV)反转录酶区rtA181S相关新型多重耐药突变的临床发生特点及表型特征。方法回顾性分析2012-2017年就诊于解放军总医院第五医学中心(原解放军第302医院)并接受核苷(酸)类似物(NAs)耐药检测的16443例慢性HBV感染... 详细信息

目的分析乙型肝炎病毒(HBV)反转录酶区rtA181S相关新型多重耐药突变的临床发生特点及表型特征。方法回顾性分析2012-2017年就诊于解放军总医院第五医学中心(原解放军第302医院)并接受核苷(酸)类似物(NAs)耐药检测的16443例慢性HBV感染者的临床资料和序列信息,统计经典NAs耐药突变以及rtA181S相关突变类型;对检出率最高的rtA181S+T184I+M204I突变样本进行克隆测序(≥20个克隆/样本);通过表型分析了解病毒的复制力及药物敏感性。结果16443例慢性HBV感染者中共检出124例rtA181S突变,其中21例与拉米夫定(LAM)耐药突变共存,74例与恩替卡韦耐药突变(ETVr)共存,rtA181S+T184I+M204I突变占rtA181S+ETVr突变的77.0%(57/74)。对有动态临床诊疗信息患者的分析显示,rtA181S+T184I+M204I突变可在使用阿德福韦酯(ADV)、ETV和(或)LAM/替比夫定(LdT)后出现,并伴随病毒学突破或应答不佳。体外表型耐药分析显示rtA181S+T184I+M204I突变株对LAM、ADV和ETV的耐药倍数为野生株的>1000倍、3.9倍和383.3倍,但对替诺福韦酯(TDF)仍敏感。结论rtA181S+T184I+M204I突变是一种新型多重耐药突变,与患者使用ADV、ETV和(或)LAM/LdT应答不佳相关,临床上可考虑用TDF对检出此类型多重耐药突变的患者进行挽救治疗。

关键词：乙型肝炎病毒反转录酶区多重耐药突变抗病毒治疗应答不佳

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中国大样本患者来源的乙型肝炎病毒rtA181S+T184I+M204I新型多重耐药突变特点分析

中国大样本患者来源的乙型肝炎病毒rtA181S+T184I+M204I新型多重...

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作者：陈容娟重庆医科大学

学位级别：硕士

目的分析大样本慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者HBV逆转录酶区rtA181S+T184I+M204I突变的临床发生特点和表型特征。方法回顾性收集2007年7月–2016年6月就诊于解放军总医院第五医学中心（原解放军302医院）并接受核苷（酸）类似物（NA... 详细信息

目的分析大样本慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者HBV逆转录酶区rtA181S+T184I+M204I突变的临床发生特点和表型特征。方法回顾性收集2007年7月–2016年6月就诊于解放军总医院第五医学中心（原解放军302医院）并接受核苷（酸）类似物（NAs）耐药突变检测的22 009例慢性HBV感染者的临床资料和序列信息,统计NAs经典耐药突变以及rtA181S相关突变类型;对检出率最高的rtA181S+T184I+M204I突变样本进行克隆测序（≥20个克隆/样本）;表型分析病毒的复制力及药物敏感性。结果22 009例慢性HBV感染者中,0.82%（180/22 009）的患者检出rtA181S突变,与rtA181S阴性患者相比,rtA181S阳性患者有更高的拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）的抗病毒用药史。180例rtA181S阳性患者中,138例检出与NAs经典耐药突变共存。其中34例与LAM耐药突变共存;17例与ADV耐药突变（ADVr）共存;87例与ETV耐药突变（ETVr）共存,包括1例ADVr+ETVr突变。rtA181S+T184I+M204I突变的检出率最高,分别占rtA181S+ETVr患者的78.2%（68/87）和rtA181S阳性患者的37.8%（68/180）。对有动态诊疗信息的患者进行分析显示,rtA181S+T184I+M204I突变可在序贯使用LAM/替比夫定（LdT）、ADV、ETV和（或）ADV+ETV治疗后出现,并伴随病毒学突破或应答不佳。体外表型结果显示,与野生病毒株相比,rtA181S+T184I+M204I突变株的复制力降低,为野生株的53.7%,对LAM、ADV和ETV的耐药倍数分别为＞1000倍、3.9倍和383.3倍,但对TDF仍敏感。把rtA181S+T184I+M204I中的rtA181S进行定点回复突变后,其可恢复对ADV的药物敏感性,但降低了病毒复制力。结论本研究鉴定了一种新型多重耐药突变rtA181S+T184I+M204I,其与患者序贯使用LAM/LdT、ADV、ETV和（或）ADV+ETV应答不佳相关,临床上可考虑用TDF或ETV+TDF对检出此类新型多重耐药突变的患者进行挽救治疗。

关键词：乙型肝炎病毒多重耐药突变 rtA181S+T184I+M204I 抗病毒治疗应答不佳

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C基因型多重耐药乙型肝炎病毒稳定复制表达小鼠模型的建立

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传染病信息 2018年第6期31卷 532-536页

作者：刘璐洁杨悦余双庆许智慧赵丽刘新光吴小兵徐东平董小岩刘妍广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室东莞523808 中国人民解放军总医院第五医学中心临床研究管理中心北京100039 五加和分子医学研究所有限公司北京100176

目的建立高嗜肝性重组8型腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus 8, rAAV8)介导的C基因型多重耐药乙型肝炎病毒(multidrug resistant hepatitis B virus, MDR HBV)稳定复制表达小鼠模型。方法分别构建rAAV8-1.3倍C基因型多重耐药型(HBV逆转录酶区含有rtL180M+S202G+M204V+N236T位点)和野生型HBV重组质粒,然后包装纯化并筛选高滴度重组病毒(rAAV8-1.3HBV-C-MDR和rAAV8-1.3HBV-C-WT),将病毒经尾静脉注射至6～8周龄的C57BL/6小鼠,建立C基因型多重耐药型(实验组,n=6)和野生型(对照组,n=6)HBV稳定复制表达小鼠模型,监测病毒复制和抗原表达至9周并于第9周末处死小鼠,取肝脏组织进行HE染色和免疫组化染色,观察肝组织病理改变并分析HBsAg和HBcAg的表达。结果小鼠注射重组病毒后第2、3、5、7、9周,血清HBV DNA表达较稳定,实验组和对照组小鼠血清HBV DNA波动范围分别为3.67～4.06 lg IU/ml和4.36～5.11 lg IU/ml。血清HBsAg和HBeAg在观察期间均高表达,第2周实验组和对照组血清HBsAg和HBeAg OD值分别为3.501±0.230和2.989±0.250,3.967±0.230和3.384±0.230。2组小鼠肝组织未见明显的炎性细胞浸润及组织结构异常,但可检测到HBsAg和HBcAg蛋白表达。结论利用高嗜肝性rAAV8载体携带1.3倍C基因型MDR HBV基因组体内转导C57BL/6小鼠,成功建立了稳定复制并持续表达C基因型MDR HBV的小鼠模型,为后续评价抗MDR HBV药物疗效提供实验平台。

关键词：多重耐药突变乙型肝炎病毒病毒复制抗原表达小鼠模型

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