沙格列汀中间体的工艺研究和吡格列酮类衍生物的合成及表征

作     者：廖琦 

作者单位：重庆医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：胡湘南

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：糖尿病 DPP-IV抑制剂 沙格列汀 中间体 噻唑烷二酮 吡格列酮 

摘      要：沙格列汀（Saxagliptin,Sax）是一种强效选择性二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl Peptidase-IV,DPP-IV）抑制剂,可特异性抑制DPP-IV从而延长内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide,GIP）的作用时间,促进胰岛素（Insulin,INS）的分泌,通过多机制的作用,保护胰岛α和β细胞,发挥持续安全的降糖功效。其制备的主流方法是由原研厂百时美施贵宝公司提出的半合成法,即先化学合成关键中间体3-羟基-α-氧代-1-金刚烷乙酸（3-hydroxy-α-oxoadamantane-1-acetic acid,HOAA）,再经生物酶催化氨化得到Sax。但由于金刚烷环的结构高度对称,稳定性好,使其氧化反应很难法发生,需要十分剧烈的氧化条件才能引入羟基。同时,由于金刚烷环疏水性很大,溶解性不好,常常导致反应不完全,表现为产率较低,基于以上两点的原因,限制了合成的总收率,增大了HOAA的合成难度,不利于Sax的放大。因此改进HOAA的合成工艺,探索一条高效、经济、绿色的适合规模化放大生产的路线,对推动Sax及相关金刚烷衍生物的药学研究,具有重要意义。本文回顾现有合成HOAA方法,综合分析和评价相关路线,根据其优势和不足,结合本课题组前期研究成果,提出一条酯化活化后再羟基化的制备HOAA的新方法,即以金刚烷甲酸为原料,经酰化,缩合,脱羧,氧化,酯化,羟基化,水解七步合成HOAA,并对各步进行工艺优化,HOAA总收率可达80%。工艺改进的核心在于先酯化再羟基化,通过对金刚烷氧代乙酸进行酯化,引入烃基,通过超共轭,一方面增强金刚烷环整体的电子云密度,使氧化更加顺利,同时封闭羧基,保护了不稳定的金刚烷氧代乙酸结构,避免其在剧烈氧化下脱羧又变为金刚烷甲酸,提高了收率。噻唑烷二酮药物（Thiazolidinediones,TZDs）是经典的胰岛素增敏剂,曾经被做视为明星药物推向市场,但由于严重的不良反应、潜在的心血管隐患和膀胱癌风险,先后被欧洲药品监督管理局（European Medicines Agency,EMA）和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）以及中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration,CFDA）予以警告和限制使用,近年来虽逐步予以解禁,但关于TZDs安全性的问题一直如鲠在喉,这限制了TZDs的使用,也使得研究人员对TZDs类药物的研究正在减少。但是TZDs药物抵抗IR独特的作用机制,无论是世界糖尿病联合会,还是美国糖尿病协会,或是我国的糖尿病防治指南,对其疗效的认可没有变,TZDs药物在糖尿病治疗之中胰岛素增敏剂的推荐地位并未改变,TZDs药物仍是目前被发现对保护β细胞功能证据最强的一类药物,在过去的二十年里,人们对TZDs药物的优点和缺点进行了广泛而全面的评价和讨论。随着时间的推移,TZDs不仅证明了其在改善胰岛素抵抗,降低血浆脂肪酸水平和脂毒性,并改善血糖和脂质代谢在许多方面上的功效。还发现了抗炎、抗乳腺癌、改善精神性疾病（阿尔兹海默症）、糖尿病肾病、抗非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征等降糖外功效。因此,以开发新的TZDs药物以克服其不必要的副作用,无疑可以创造巨大的可能性。本文选择了TZDs药物中的不良反应报道较少的吡格列酮（Pioglitazone）作为母体,基于课题组前期的经验总结,为减少TZDs药物的不良反应,增强药理活性,采用衍生化修饰的方法,合成了10个新化合物。并对其进行了红外、核磁和质谱表征,结果表明,合成的10个化合物结构正确,为TZDs新药物的筛选奠定了分子基础。