PTK787的合成研究及苯并三嗪类化合物的设计与合成

作     者：胡庆忠 

作者单位：沈阳药科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：赵临襄

授予年度：2004年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：血管生成 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 PTK787 苯并三嗪 

摘      要：病理性血管生成为肿瘤的生长提供了必要条件，因而抑制血管生成能有效抑制肿瘤的生长。血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成过程中发挥着中心调控作用，因此VEGF拮抗剂，尤其是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂备受人们瞩目。 PTK787因其对肿瘤抑制的出色疗效、口服生物利用度高等特点而成为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂中的佼佼者。PTK787目前处于Ⅲ期临床研究，预计2005年上市。本论文初步考察了PTK787的合成工艺，以苯并呋喃酮和4-吡啶甲醛为原料，通过五步反应合成得到PTK787，总收率26.0％，与文献持平。 应用SYBYL6.6软件包计算了20个小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的三维构效关系，在此基础上设计合成了23个3-取代苯并三嗪类化合物，其中18个为未见文献报道的新化合物。所有化合物均经IR、HNMR、MS进行了结构确证。利用DOCK方法对23个化合物进行了虚拟活性评价，认为其中4个化合物：UB07、UC05、UC07、UC11在活性上有可能超过目前正在进行临床研究PTK787、SU6668，有进一步研究的价值。ADME类药性预测结果表明：23个化合物均可能具有合理的药代动力学性质，有口服给药的可能。目前药理活性测试正在进行中。