4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酸衍生物的设计、合成及其药代动力学初步研究

作     者：牟建平 

作者单位：兰州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李冲;贺殿

授予年度：2015年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：GABA ASA 合成 癫痫 

摘      要：本论文选取以阿司匹林跟GABA为载体,设计合成了一些新颖的4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酸酯衍生物;4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酸酯的合成采用以γ-氨基丁酸为原料,在醇溶液中与氯化亚砜反应,生成盐酸γ-氨基丁酸酯,然后加入三乙胺和自制的乙酰水杨酰氯反应生成目标化合物;并用1HNMR、13CNMR、MS、IR确证了其结构。在抗癫痫的药理实验中发现有着良好的抗癫痫活性;因此对其药代动力学初步的研究,选用高效液相色谱法测定其血药浓度,首先建立了色谱条件:C18 反相色谱柱(4.6mm×250mm,5μm);填料:HypersilODS5μm;流动相(CH3OH:H2O=60:40;体积比);流速:1.0mL/min;柱温:30℃;测定波长:206nm;进样量:20μL;色谱峰保留时间大约为8.0min,而且出峰良好,能够满足实验中的测定要求。但是在之后的实验中发现该类化合物极易在血浆中水解,而不能检测到药物原型,在经过实验结果与文献的分析,我们发现是其末端酯链水解。因此我们又对化合物的结构进行了重新的设计,主要是形成酰胺键和增加末端的空间位阻来延迟水解,因此我们将酯键换成了酰胺键,引入了苯胺类化合物。此类化合物的合成主要采用以水杨酸与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)在DCC(二环己基碳二亚胺)缩合生成水杨酸的活性醋,然后加入溶于NaHC03的4-氨基丁酸水溶液反应生成4-(2-羟基苯甲酰氨基)丁酸中间体,再与苯胺类化合物经过DCC或CDI(N，N-羰基二咪唑)酰化反应生成4-(2-羟基苯甲酰氨基)丁酰胺,最后与乙酰氯反应得到相应的产物;并用1HNMR、13CNMR、MS、IR确证了其结构。之后对化合物N-邻氯苯基-4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酰胺最大吸收波长测定为241nm,确定该化合物测定最佳的液相色谱条件,色谱峰保留时间大约为9.7min,在血药浓度初步检测的实验中,我们可以发现此类化合物在血浆中能够检测到原型药物的存在,所以能对其进行体内药物的吸收、分布、代谢等药代动力学过程进行研究,因此对其药代动力学的研究将在下一阶段中进行。