血管迷走神经性晕厥β1肾上腺素受体基因Arg389Gly多态性及治疗的研究

作     者：邓春凤 

作者单位：南方医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：孟素荣

授予年度：2011年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：晕厥 血管迷走神经性晕厥 直立倾斜试验 基因多态性 β1-AR Arg389Gly 倾斜训练 

摘      要：一、研究背景： 血管迷走神经性晕厥(VVS)亦称血管抑制性晕厥,是由神经反射诱发的晕厥伴有过度血管扩张和/或心动过缓。在晕厥病例中占相当大的比例,发病率约占所有晕厥患者的44%,占不明原因晕厥的70%。发作时以血压下降为其特点,有或不伴有心动过缓和自主神经兴奋的表现,如苍白、恶心、头晕、黑曚等。血管迷走神经性晕厥的诊断基于病史,确诊于直立倾斜试验(HUTT)。根据直立倾斜试验中血流动力学特点将血管迷走神经性晕厥分为3型,1型：混合型,2型：心脏抑制型,3型：血管抑制型。其预后良好,但常常反复发作,影响工作和生活,甚至导致严重意外发生,如跌倒、头颅外伤等,可能是不明原因跌倒的主要因素。尽管有很多相关性的研究,但是对它病因的了解仍然十分有限。近年来人们试图从遗传学角度探讨其病因。已知β1肾上腺素受体兴奋剂异丙肾上腺素可以诱发血管迷走神经性晕厥,故可以推测β1肾上腺素受体与此有关。β1肾上腺素能受体(β1 adrenergic receptor,β1-AR)是心脏的主要p-AR,在介导心脏交感神经-肾上腺系统信号转导中发挥着重要的作用。β1-AR基因有两个最重要的SNP：核苷酸145A→G和1165C→G,相应的氨基酸置换分别为49位Ser→Gly,389位Arg→Gly。其中Arg389Gly (C1165G) SNP位于细胞内胞浆尾端近第七跨膜区,此处被认为是受体与Gs蛋白偶联的重要区域。体外突变研究表明Arg389受体与Gly389受体相比具有更高的基础腺苷酸环化酶活性和异丙肾上腺素激动的腺苷酸环化酶活性,提示β1-AR基因Arg389Gly (C1165G)位点SNP在血管迷走神经性晕厥的发生与发展过程中可能具有重要的生物学意义。目前对β1-AR基因Arg389Gly (C1165G)位点SNP与血管迷走神经性晕厥的相关性的研究尚存在争议,且该基因分布存在种族差异。本研究采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)技术进行病例对照研究,旨在探讨国人β1-AR基因Arg389Gly(C1165G)位点SNP与血管迷走神经性晕厥发生发展中的关系,期望在分子基因学水平阐明血管迷走神经性晕厥发生发展的可能机制或特点,为临床防治提供基础依据。 血管迷走神经性晕厥的治疗方法有宣传教育、药物治疗和起搏治疗,尚无有效的治疗方法。起搏治疗给患者提供心脏起搏而起到抗晕厥效果,但其适应症主要为伴有心脏抑制型的血管迷走神经性晕厥患者,并不是大部分血管迷走神经性晕厥患者能采取的治疗方法。所以主要采取的治疗方法在药物方面,以β1受体阻滞剂为主,但疗效不肯定。目前国外许多学者提出倾斜训练是治疗血管迷走神经性晕厥的有效方法。因此本文采用倾斜训练方法,并与药物治疗(美托洛尔)及对照组进行对比观察治疗血管迷走神经性晕厥患者情况,来探讨倾斜训练是否为血管迷走神经性晕厥更好的有效的治疗方法。 二、研究目的： 1、血管迷走神经性晕厥患者的β1-AR Arg389Gly基因多态性检测。 2、观察倾斜训练防治血管迷走神经性晕厥发生的情况。 三、研究对象和方法： 1、收集南方医院心血管内科90例不明原因晕厥患者,经详细询问病史、体格检查、常规心电图、血液生化、动态心电图、超声心动图、头颈部血管多普勒、电生理检查排除病态窦房结综合征、房室传导阻滞、直立性低血压、房颤等心、脑、神经、代谢等疾病引起的晕厥,无服用过影响血流动力学及影响自主神经功能的药物史。对其行直立倾斜试验,并对基础直立倾斜试验阴性患者行舌下含服硝酸甘油0.5mg诱发。 2、根据直立倾斜试验结果分组：A组、直立倾斜试验阳性患者66例,为A1组基础直立倾斜试验阳性患者22例和A2组硝酸甘油激发后直立倾斜试验阳性患者44例组成;B组、直立倾斜试验阴性患者24例。抽取这90例不明原因晕厥患者静脉血,用酚—氯仿法抽提基因组DNA,设计引物,采用聚合酶链反应并对β1-AR基因SNP酶切位点Arg389Gly(C1165G)进行限制性酶切,分别比较β1-AR基因Arg389Gly(C1165G)位点基因型及等位基因在各组人群中的分布特点。 3、对直立倾斜试验阳性患者随机分为倾斜训练组(22例)、药物治疗组(22例)和对照组(22例)。倾斜训练组进行倾斜训练,药物治疗组口服药物美托洛尔25mg2次/d治疗,对照组不予任何处理。3组患者均接受晕厥的宣传教育并于2周后再次接受直立倾斜试验,随访半年。分析3组患者治疗2周后直立倾斜试验的转阴率及随访期间的晕厥复发率。 4、结果分析及统计学处理：用SPSS13.0统计软件分