2-甲氧基雌二醇口服制剂的研究

作     者：马伟峰 

作者单位：郑州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张正全

授予年度：2010年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：2-ME 口服给药 体外代谢 胃肠吸收 生物利用度 组织分布 

摘      要：2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-ME)是20世纪70年代研究雌激素代谢过程时,在人体内发现的雌二醇的天然代谢产物。近期国内外对其药理作用进行了深入的研究,发现2-ME能够抑制肿瘤生长和转移,具有广谱的抗肿瘤作用。有文献报道2-ME在体内消除快,口服吸收无规律,血药浓度与给药剂量之间缺乏相关性,但是没有人具体研究过引起这些情况的原因。本研究主要是通过一系列的研究,比如动物组织体外代谢、在体胃肠吸收等来考察引起2-ME吸收无规律的原因,到底是因为药物的剂型问题,还是因为动物机体方面的原因,从而验证2-ME是否适合设计成口服给药制剂。 本文共做了四大部分的内容,分别是小鼠组织体外代谢的研究、大鼠胃肠吸收的研究、2-ME口服制剂的研究和2-ME口服制剂小鼠体内绝对生物利用度及组织分布的研究等。 首先对小鼠体外组织代谢进行了研究。先是采用体外孵化的方法考察了2-ME在小鼠心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、结肠等组织匀浆液中的代谢情况。在给药浓度为152μg·ml-1(药物质量／组织匀浆液体积)条件下,90min之内,2-ME在肝组织匀浆液中代谢最快,各部位代谢的百分数依次是：肝12.1±2.2%,肾4.7±1.07%,肺3.9±1.04%,脾3.2±1.8%,胃2.3±0.33%,小肠1.7±0.47%,结肠1.1±0.45%,心0.9±0.75%。本文接着做了低、中、高浓度分别为6.0876μg·ml-1、40.584μg·ml-1、152μg·ml-1(药物质量／组织匀浆液体积)的2-ME在肝组织匀浆液中的代谢情况,结果是随着2-ME浓度的增加,2-ME在肝组织匀浆液中的代谢由线性变为非线性。同时绘制了代谢曲线,并求算了代谢动力学参数,代谢动力学参数分别为：Km=15.23μg·ml-1, Vm=2.186μg·ml-1·h-1。通过动物组织体外代谢的研究说明2-ME口服吸收无规律并不是由于胃肠道对药物的代谢引起,可能是因为2-ME的口服吸收存在着肝脏首过效应。 其次对大鼠在体胃肠吸收进行了研究。方法是采用大鼠胃肠吸收模型考察了2-ME在体胃肠吸收的情况。在低浓度情况下(肠液浓度为10.146μg·ml-1),大鼠胃和肠各段对2-ME吸收良好,4h之内吸收比率都在80%以上,但是当浓度增加到50.73和507.3μg·ml-1之后,胃和肠各段对2-ME的吸收比率都呈显著性下降。通过大鼠胃肠吸收的研究说明,当2-ME的浓度增大到一定程度后,2-ME在体内的吸收有一个饱和过程,从而抑制了2-ME的充分吸收。 接着对2-ME口服制剂进行了研究。方法是采用纳米结晶技术制备出了口服胶囊制剂。胶囊制剂与原料药相比,在45min之内释药量从49.08±0.04%提高到了79.7±0.13%。 再接着对2-ME口服制剂在小鼠体内的绝对生物利用度及组织分布进行了研究。通过小鼠灌胃给药,测定血药浓度和组织中的药物浓度,计算2-ME的体内生物利用度和组织分布情况。结果,不管高剂量或低剂量给药后的生物利用度都很低,都不到1%,且低剂量给药后的生物利用度高于高剂量给药后的生物利用度,药物主要分布于肝组织中,占到了90%以上。 最后进行了体外释放与体内吸收的相关性分析,在低浓度条件下,体外释放与体内吸收相关性较好,但是在高浓度条件下,体外释放与体内吸收相关性较差。 通过以上几部分的研究说明,2-ME口服给药吸收无规律并不是由于制剂问题,而是由于口服给药,体内吸收存在着饱和过程,会抑制药物的充分吸收,另外,体内吸收还存在着明显的肝脏首过效应。