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果蝇CYP6G1真核表达及其对新烟碱类杀虫剂的体外代谢

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昆虫学报 2023年第2期66卷 190-199页

作者：邵晨施雨朱语彤程家高李忠须志平华东理工大学药学院上海市化学生物学(芳香杂环)重点实验室上海200237 南京农业大学植物保护学院南京210095

【目的】CYP6G1是黑腹果蝇Drosophila melanogaster体内重要的P450酶,其底物谱广泛,除了介导黑腹果蝇对DDT的抗性之外,还与其对新烟碱类和氨基甲酸酯类杀虫剂的抗性密切相关,但目前CYP6G1的代谢功能与黑腹果蝇抗药性之间的因果关系还缺... 详细信息

【目的】CYP6G1是黑腹果蝇Drosophila melanogaster体内重要的P450酶,其底物谱广泛,除了介导黑腹果蝇对DDT的抗性之外,还与其对新烟碱类和氨基甲酸酯类杀虫剂的抗性密切相关,但目前CYP6G1的代谢功能与黑腹果蝇抗药性之间的因果关系还缺乏一些直接证据。【方法】本研究通过建立Bac-to-Bac昆虫杆状病毒真核表达系统,功能性地表达了果蝇细胞色素P450酶CYP6G1,以吡虫啉为阳性对照,利用超高效液相色谱(ultra-performance liquid chromatography,UPLC)和超高效液相色谱串联质谱(ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)分析CYP6G1对噻虫啉和噻虫嗪的体外代谢情况。【结果】孵育2 h后,重组CYP6G1能够羟基化吡虫啉和噻虫啉,使它们的含量分别减少17.6%±7.1%和4.2%±2.3%;重组CYP6G1可以促进噻虫嗪转化为噻虫胺,使噻虫嗪含量减少5.8%±2.1%。【结论】本研究结果为果蝇CYP6G1的结构功能研究提供一定理论依据。

关键词：黑腹果蝇细胞色素P450 CYP6G1 Bac-to-Bac昆虫杆状病毒表达系统功能研究杀虫剂体外代谢

炒莱菔子中萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐在肠道菌群体外代谢的研究

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中成药 2022年第7期44卷 2396-2400页

作者：高磊张茜盛华刚于绍华周洪雷朱立俏山东中医药大学山东济南250355 临沂高新技术产业开发区管理委员会山东临沂276000

目的研究炒莱菔子中萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐的肠道菌群体外代谢。方法采集健康SD大鼠新鲜粪便,制备肠菌培养液,与炒莱菔子提取液在厌氧环境下共孵育。HPLC法测定萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐含量,分析采用InertSuatain AQ-C_(18)色谱柱(4.6... 详细信息

目的研究炒莱菔子中萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐的肠道菌群体外代谢。方法采集健康SD大鼠新鲜粪便,制备肠菌培养液,与炒莱菔子提取液在厌氧环境下共孵育。HPLC法测定萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐含量,分析采用InertSuatain AQ-C_(18)色谱柱(4.6 mm×250 mm, 5μm);流动相乙腈-0.1%磷酸,梯度洗脱;体积流量1 mL/min;柱温27℃;检测波长225、326 nm。对2种成分的质量浓度与降解时间进行动力学方程拟合。结果萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐在大鼠肠道菌群中均被代谢,12 h时两者降解率分别为80.35%、96.31%,并且其代谢转化均符合非线性动力学。结论萝卜苷、芥子碱硫氰酸盐在大鼠肠道菌群作用下可发生转化,以后者转化速率更快,推测其肠道菌群代谢产物可能为芥子酸。

关键词：炒莱菔子萝卜苷芥子碱硫氰酸盐肠道菌群体外代谢 HPLC

有机磷酸二酯的体外代谢规律研究及其在生物样品中的检出特征

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有机磷酸二酯的体外代谢规律研究及其在生物样品中的检出特征

作者：刘雅欣南京理工大学

学位级别：硕士

有机磷酸二酯(Organophosphate diesters,di-OPEs)常被视为广泛用作阻燃剂的有机磷酸三酯(Organophosphate triesters,tri-OPEs)的代谢或降解产物,但调查发现一些di-OPEs具有工业生产来源和包括阻燃剂、增塑剂在内的用途。近年来,di-OPE... 详细信息

有机磷酸二酯(Organophosphate diesters,di-OPEs)常被视为广泛用作阻燃剂的有机磷酸三酯(Organophosphate triesters,tri-OPEs)的代谢或降解产物,但调查发现一些di-OPEs具有工业生产来源和包括阻燃剂、增塑剂在内的用途。近年来,di-OPEs在全球多个地区的多种环境或生物介质中被检出,且存在di-OPEs浓度水平与其母体tri-OPEs相当的情况。本研究首先对14种目标di-OPEs的液质仪器方法进行优化,进而探究目标di-OPEs在肝微粒体代谢体系下的体外代谢规律。最后,分析目标di-OPEs及其潜在I相和II相代谢产物在人体血清和野生鱼样品中的检出特征。本研究发现采用PFP色谱柱和添加一定浓度甲酸的流动相体系有利于di-OPEs的仪器检测。14种目标di-OPEs中,磷酸双(2-乙基己基)酯(DEHP)、磷酸异丙基二苯酯(ip-DPHP)、磷酸二邻甲苯酯(Do CP)、磷酸二间甲苯酯(Dm CP)和磷酸二对甲苯酯(Dp CP)这5种具有较高Log Kow值的di-OPEs在2小时的大鼠或人肝微粒体孵育条件下均可以发生显著体外降解。在代谢动力学实验中,ip-DPHP的拟合代谢动力学参数Vmax和Km值分别为0.493±0.164 nmol/min/mg和3.69±2.42μM;Do CP、Dm CP和Dp CP在5 min内代谢不显著;DEHP在0.10μM的初始浓度范围条件下仍处于一级反应阶段。本研究推测上述5种可代谢di-OPEs的主要代谢途径为羟基化。另外,DEHP还可能发生脱烷基和羟基进一步氧化为醛基或羰基的代谢过程,ip-DPHP则还可能存在脱烷基和氧化开环的代谢过程。人体血清(n=120)中存在8种目标di-OPEs,但总体浓度水平较低,∑8di-OPEs的浓度范围是ND.64 ng/m L,磷酸二(1,3-二氯-2-丙基)酯(BDCIPP)为本研究人体血清样本中的主要di-OPEs。野生鱼(肌肉样品28个,肝脏样品7个)中共存在6种di-OPEs,肌肉样品中∑6di-OPEs的浓度范围是0.48.92 ng/g ww,肝脏样品中∑5di-OPEs的浓度范围远高于肌肉样品(为33.262 ng/g ww)。磷酸二正丁酯(Dn BP)、ip-DPHP和DEHP为太湖野生鱼中主要di-OPEs。对人体血清(n=30)和所有野生鱼样本进行di-OPEs潜在I相和II相代谢产物筛选(匹配母离子和同位素峰),发现2种生物样本中均存在di-OPEs可疑代谢产物。在人体血清样本中筛选出的可疑代谢产物可能为(OH)-DEHP的同分异构体,在野生鱼样本中也筛选出多种DEHP的潜在I相和II相代谢产物,该结果进一步验证了DEHP在生物体内发生代谢的可能性较大。但本文筛选出的可疑代谢产物需要后续进行更准确的结构确证。

关键词：有机磷酸二酯体外代谢人体血清野生鱼检出特征可疑筛查

液相色谱-质谱联用技术结合多探针底物法研究人参皂苷Rb1的体外代谢

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高等学校化学学报 2015年第10期36卷 1894-1899页

作者：王一博肖丹李晓宇戴雨霖越皓刘淑莹长春中医药大学吉林省人参科学研究院长春130117 长春工业大学化学工程学院长春130012 中国科学院长春应用化学研究所长春质谱中心长春130022

以奥美拉唑、苯妥英、卡马西平和非那西丁为检测肝药酶细胞色素P450酶(CYP450)亚型的专属探针药物,通过原型药物减少量测定法考察药物体外代谢的变化,评价人参皂苷Rb1对CYP450不同亚型酶的作用.结果表明,P2C9,P2C19和P3A4实验组与对照... 详细信息

以奥美拉唑、苯妥英、卡马西平和非那西丁为检测肝药酶细胞色素P450酶(CYP450)亚型的专属探针药物,通过原型药物减少量测定法考察药物体外代谢的变化,评价人参皂苷Rb1对CYP450不同亚型酶的作用.结果表明,P2C9,P2C19和P3A4实验组与对照组差异不显著,P1A2实验组与对照组差异显著,表明人参皂苷Rb1能诱导P1A2亚型酶的活性,促进底物与酶反应,加快底物的代谢,而对P2C9,P2C19和P3A4三个亚型酶有弱的诱导或无诱导作用.根据快速分离液相色谱-质谱联用(RRLC-MS/MS)检测结果推断,人参皂苷Rb1在CYP450酶中的代谢产物可转化为人参皂苷Rb1氧化产物(Rb1+O)及人参皂苷Rd和F2.

关键词：人参皂苷Rb1 细胞色素P450酶液相色谱-质谱联用体外代谢

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体外代谢技术在毒品检验中的应用进展

中国药物滥用防治杂志 2022年第12期28卷 1717-1723页

作者：明珠陈学国周艳杜瑞轩王丹中国刑事警察学院刑事科学技术学院辽宁沈阳110035

体外代谢技术是借助体外模型模拟研究药物体内代谢和转化途径基础上,确定代谢物,阐明药物作用机理的技术。与体内代谢方法相比,该技术排除了生物体内干扰因素和个体差异的影响,具有成本低、操作简单、重复性好等特点。本文在简要介绍体... 详细信息

体外代谢技术是借助体外模型模拟研究药物体内代谢和转化途径基础上,确定代谢物,阐明药物作用机理的技术。与体内代谢方法相比,该技术排除了生物体内干扰因素和个体差异的影响,具有成本低、操作简单、重复性好等特点。本文在简要介绍体外代谢研究技术方法的基础上,着重对其在法庭科学毒品物证检验中的应用研究进行综述,以期为涉毒案件物证鉴定提供新的技术方法,进而为案件侦破和诉讼提供科学依据与证据支持。

关键词：法庭科学体外代谢毒品进展

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挥发性甲基硅氧烷的体外代谢行为

环境科学 2016年第10期37卷 4054-4061页

作者：黎敏丹郑国贸万祎胡建英北京大学城市与环境学院北京100871

挥发性甲基硅氧烷（volatile methyl siloxanes,VMSs）的高产量、环境广泛存在性和毒性使其成为备受关注的新型环境污染物.VMSs在生物体中的代谢速率是决定其生物富集性的关键因子,但是目前还没有此类物质代谢速率的测试和报道.利用了... 详细信息

挥发性甲基硅氧烷（volatile methyl siloxanes,VMSs）的高产量、环境广泛存在性和毒性使其成为备受关注的新型环境污染物.VMSs在生物体中的代谢速率是决定其生物富集性的关键因子,但是目前还没有此类物质代谢速率的测试和报道.利用了鲈鱼和鹌鹑肝微粒体的体外代谢体系,测定了16种常见VMSs（D3-D6和L3-L14）的固有清除率.VMSs在鲈鱼肝微粒体中的固有清除率为0-0.031 m L·（h·mg）-1.D5在鲈鱼肝微粒体中难以代谢,与其在水生食物网中呈现显著生物放大性相一致;L4-L14均难以代谢,表明链状VMSs可能具有较高的生物富集性.VMSs在鹌鹑肝微粒体中的固有清除率[0.25-1.7m L·（h·mg）-1]显著高于鲈鱼,较快的代谢速率表明D3-D6和L3-L14在鸟类中可能不存在明显的生物放大现象;应用B[a]P作为基准物质校正代谢速率的测定误差,分析VMSs代谢速率的构效关系,发现影响VMSs在鸟类肝微粒体中代谢速率的主要因素为疏水性和电性参数.

关键词：甲基硅氧烷体外代谢肝微粒体鲈鱼鹌鹑

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柠檬苦素体外代谢的种属差异

内蒙古医科大学学报 2023年第4期45卷 337-342页

作者：张枝霄胡佳音单慧娇施宪宝王玉华内蒙古医科大学药学院内蒙古呼和浩特010059 锦州医科大学附属第一医院临床药学科辽宁锦州121000 锦州医科大学药学院辽宁锦州121000 葫芦岛市药品检验所辽宁葫芦岛125000

目的研究柠檬苦素代谢的种属差异,为柠檬苦素体内代谢研究提供实验动物选择的依据。方法代谢组用人、狗、猪、猴、兔、大鼠、小鼠7种肝微粒体分别与柠檬苦素孵育。对照组用灭活的肝微粒体与柠檬苦素孵育。空白组不加柠檬苦素。用高效液... 详细信息

目的研究柠檬苦素代谢的种属差异,为柠檬苦素体内代谢研究提供实验动物选择的依据。方法代谢组用人、狗、猪、猴、兔、大鼠、小鼠7种肝微粒体分别与柠檬苦素孵育。对照组用灭活的肝微粒体与柠檬苦素孵育。空白组不加柠檬苦素。用高效液相紫外检测器检测柠檬苦素标准品溶液和上述样品,观察代谢组样品有无代谢产物峰。通过酶动力学实验结果计算不同种属肝微粒体酶对柠檬苦素的清除率。用高效液相高分辨质谱检测器检测代谢产物,推测代谢产物结构及反应类型。结果HPLC图谱显示人、犬、猪、兔、大鼠、小鼠有共同的代谢产物峰M1(RT13.3min);大鼠还有两个代谢产物峰M2(RT10.6min)和M3(RT8.6 min);猴的代谢产物峰为M4(RT8.1 min)和M5(RT10.1 min)。柠檬苦素在人、犬、猪、大鼠、小鼠肝微粒体中的清除分别为0.608、0.454、0.501、4.249、1.831μL/(min·mg)。高分辨质谱检测结果推测M1为柠檬苦素的C-16位羰基被还原为羟基的化合物。结论猪、犬、大鼠、小鼠清除率与人类接近。我们推测柠檬苦素的人肝微粒体酶主要代谢产物是其16位碳羟基化化合物。

关键词：柠檬苦素体外代谢吴茱萸种属差异肝微粒体

羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs)在小鼠肝脏S9中的体外代谢研究

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环境科学学报 2016年第9期36卷 3480-3487页

作者：张易曦张芹吉贵祥徐怀洲张圣虎刘济宁石利利贵州大学资源与环境工程学院贵阳550025 环境保护部南京环境科学研究所南京210042

羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs)是一类具有内分泌干扰性质的酚类化合物,且内分泌干扰效应大于其母体多溴联苯醚(PBDEs),研究OH-PBDEs的体外代谢行为对于理解其在生物体内的富集转化具有重要意义.以小鼠肝脏S9部分作为研究对象,考察了3-OH-B... 详细信息

羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs)是一类具有内分泌干扰性质的酚类化合物,且内分泌干扰效应大于其母体多溴联苯醚(PBDEs),研究OH-PBDEs的体外代谢行为对于理解其在生物体内的富集转化具有重要意义.以小鼠肝脏S9部分作为研究对象,考察了3-OH-BDE-47、5-OHBDE-47、6-OH-BDE-47和2'-OH-BDE-68在小鼠肝脏中的体外代谢.结果表明小鼠肝脏S9中的I相酶和II相酶均能代谢4种OH-PBDEs;醚键与OH官能团及Br原子互为邻位时,I相酶对OH-PBDEs的代谢率最高,即6-OH-BDE-47表现出较高的代谢率,此外,4种OH-PBDEs经I相酶代谢后均能生成2,4-二溴苯酚,表明醚键断裂是其主要的I相酶代谢途径;OH-PBDEs的OH官能团与醚键互为间位时,II相酶对其葡萄糖醛酸结合反应最高,也就是5-OH-BDE-47表现出较高的去除率.

关键词：羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs) 肝脏S9 体外代谢细胞色素P450酶(CYP450) 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)

丹参素-吡嗪酯类脑靶向衍生物设计合成及体外代谢研究

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中国药学杂志 2016年第20期51卷 1744-1752页

作者：尹华阳张郑惠爱玲周安吴泽宇潘见合肥工业大学天然药物研究所合肥230009 安徽中医药大学安徽省中药研究与开发重点实验室合肥230038

目的设计合成丹参素脑靶向衍生物,并研究其在大鼠体外血浆和脑匀浆中的代谢。方法将四甲基吡嗪及其衍生物作为载体引入丹参素设计脑靶向衍生物,借助计算软件对化合物的脂水分配系数、脑血浓度比、P-糖蛋白亲和力等参数进行预测,筛选出... 详细信息

目的设计合成丹参素脑靶向衍生物,并研究其在大鼠体外血浆和脑匀浆中的代谢。方法将四甲基吡嗪及其衍生物作为载体引入丹参素设计脑靶向衍生物,借助计算软件对化合物的脂水分配系数、脑血浓度比、P-糖蛋白亲和力等参数进行预测,筛选出较优化合物DT3进行化学合成;采用HPLC-UV测定DT3及中间产物DT1在大鼠血浆和脑匀浆中的降解情况。结果制备了两种丹参素-吡嗪酯类衍生物——DT1和DT3;建立了DT3、DT1和羟甲基川芎嗪在大鼠血浆和脑匀浆中同步检测方法;DT3在血浆和脑匀浆中均经历DT3→DT1→活性代谢物过程;DT3在血浆中降解相对于DT1有所减缓,其羟甲基川芎嗪的t1/2分别为1.71和1.68 min;DT3在脑匀浆可快速代谢出羟甲基川芎嗪,且浓度呈现平稳增加,t_(1/2)达222.88 min。结论本实验设计合成的丹参素-吡嗪酯类衍生物DT3延长了血浆t_(1/2),同时能在脑匀浆快速降解出活性代谢物。

关键词：丹参素川芎嗪前药脑靶向体外代谢