格列苯脲通过靶向SUR1调控p70S6K信号通路抑制非小细胞肺癌生长的作用机制研究

作     者：徐可心 

作者单位：南京医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王雪融

授予年度：2018年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：非小细胞肺癌 SUR1 p70S6K 格列苯脲 

摘      要：肺癌是全世界最常见的肿瘤,在中国的发病率和死亡率也居肿瘤相关死亡的首位。尽管肺癌的早期诊断和治疗方面取得了一定进展,但大多数患者确诊时已经处于中晚期,所以化疗仍然是主要的治疗手段。因此阐明肿瘤的发病机制,为治疗提供新靶点和新策略尤为重要。格列苯脲是一种传统的抗糖尿病药物,有研究报道了其对某些肿瘤的抗癌作用,但其对非小细胞肺癌的作用和机制仍不明确。磺酰脲受体1(SUR1)是格列苯脲的受体,是ATP敏感钾通道(K)的调节亚单位。在胰岛β细胞中,格列苯脲与SUR1结合以后,关闭K通道,促进胰岛素释放。目前,关于SUR1在肿瘤中的表达和作用机制仍不明确。本研究中,我们发现格列苯脲抑制非小细胞肺癌细胞的生长、引起细胞周期阻滞于G1期,并抑制p70S6K的活性。敲降SUR1可抑制细胞生长及下调p70S6K的活性,与格列苯脲的作用一致;而过表达SUR1作用相反,表现为促进细胞生长和上调p70S6K的活性。进一步研究发现,过表达p70S6K,可以部分取消格列苯脲对细胞生长的抑制作用,反之,敲降p70S6K的表达可以增强格列苯脲的作用。进一步研究发现SUR1与p70S6K蛋白间存在直接结合,格列苯脲可以促进二者的结合;格列苯脲同时引起m TOR复合物1的解聚,可能是其抑制p70S6K活性的作用机制。我们在裸鼠异种移植瘤模型上,研究发现格列苯脲处理或稳定敲降SUR1的表达均抑制A549肿瘤的生长且下调p70S6K信号通路。最后,我们利用Oncomine数据库和Kaplan生存期数据库,分析发现SUR1在肺癌患者肿瘤组织中的表达增高,低表达肺癌患者的生存期较长。本研究发现了格列苯脲抑制非小细胞肺癌的作用,以及靶向SUR1,通过直接结合及抑制m TORC1的作用下调p70S6K信号通路的分子机制。这些发现为靶向SUR1和使用抗糖尿病药物格列苯脲进行非小细胞肺癌治疗提供了理论依据和实验证据。