罗库溴铵关键中间体的合成

作     者：徐志飞 

作者单位：天津大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王松青

授予年度：2009年

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 100217[医学-麻醉学] 

主      题：肌肉松弛药 罗库溴铵 中间体 合成 

摘      要：肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药（简称肌松药）,也叫做神经肌肉阻断剂,是选择性地作用于神经肌肉接点,暂时干扰神经肌肉间兴奋的传递而使骨骼肌松弛的一种药物。神经肌肉阻断剂按照其对神经肌肉的阻断作用可分为两种类型:一种为竞争性受体拮抗剂,为非去极化型神经肌肉阻断剂;另一类为受体激动剂,为去极化型神经肌肉阻断剂,大多数临床上使用的肌松药属于非去极性神经肌肉阻断剂。 罗库溴铵是新型单季铵类肌松药,作为麻醉辅助用药,用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛,相比于其他非去极性肌松药,罗库溴铵具有起效快、持续时间短、无蓄积作用、不产生心动过速和血压变化、无组胺释放并且存在剂量依靠性等特点。罗库溴铵是临床上使用的起效最快的非去极化肌松药,该药是目前国际上应有最广泛的肌松药,具有很好的研究和开发前景。 本文对罗库溴铵关键中间体2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷的合成方法进行了研究,以表雄酮为原料,首先进行磺酰化,然后脱磺成烯,两步反应的收率为50%,5α-雄甾-2-烯-17-酮再在无水甲醇中用无水溴化铜溴化得到16位构型单一的溴化产物,再在二氯甲烷中,采用间氯过氧苯甲酸进行环氧化反应,得环氧化合物中间体。环氧化合物在乙腈中,用四氢吡咯取代16α位溴,吗啉在水存在的条件下,进攻环氧开环,硼氢化钾还原17位羰基,得双羟基二氨雄甾烷,通过重结晶得到双羟基二氨雄甾烷,提高了反应产率。反应总收率达到12.8%。通过对文献反应条件的改进和优化,大大缩短了反应时间,简化了操作过程。同时对其关键中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成工艺做了改进,产率得到提高。 本文所得关键中间体及目标产物2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷均通过1H-NMR确认结构。