青藤碱对人脑胶质瘤的抑制作用及肿瘤内药代动力学特征

作     者：焦玥 姜宇懋 王丹巧 王靖怡 刘洋 赵小亮 王志国 李涛 

作者机构：中国中医科学院医学实验中心北京市中医药防治重大疾病基础研究重点实验室 赣南医科大学科研中心 

出 版 物：《中国实验方剂学杂志》 (Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae)

年 卷 期：2024年

核心收录：

学科分类：1008[医学-中药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目(ZZ2019007,ZZ2016009,JJPY2022003) 中国中医科学院科技创新工程项目(CI2021B015) 国家自然科学基金项目(81503278) 

主　　题：青藤碱 脑胶质瘤 血肿瘤屏障 药代动力学 

摘      要：目的：观察青藤碱（Sinomenine）对人脑胶质瘤的抑制作用及在脑胶质瘤内的药代动力学特征。方法：构建稳定表达荧光素酶的脑胶质瘤U87细胞系，脑内接种建立同时用于药效学和药代动力学研究的小鼠胶质瘤模型。药效学部分：模型小鼠随机分为模型组和青藤碱低、中、高剂量组(50、100、150 mg·kg-1)，腹腔注射给药14 d，观察脑内肿瘤荧光值，分析其对脑胶质瘤增殖的抑制作用；取脑肿瘤及肿瘤周围脑组织，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测血管内皮生长因子A（VEGFA）、药物转运体p-糖蛋白（p-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）及闭合蛋白（occludin）的表达水平。药代动力学部分：小鼠分为正常给药组(50 mg·kg-1)和模型给药组(50、100和150 mg·kg-1)，青藤碱单次腹腔注射后，微透析技术活体采集脑肿瘤细胞外液，每15 min收集1次，共收集至给药后6 h。高效液相-质谱（HPLC-MS/MS）方法检测透析液中青藤碱浓度，计算药代动力学参数，分析青藤碱在脑和脑胶质瘤内的药代动力学特征。结果：与模型组比较，青藤碱给药14天后脑内肿瘤荧光值明显降低（P0.05），并呈一定的剂量依赖性。青藤碱可抑制肿瘤周围VEGF的升高和occludin的降解，抑制胶质瘤VEGF、p-gp、BCRP蛋白的表达。青藤碱单次给药后，在7.5 min即可到达脑组织和肿瘤组织。和正常组相比，肿瘤内Cmax、AUC均明显升高，Tmax缩短（从1.63 h缩短至0.71 h），CLz/F降低。在50～150 mg·kg-1剂量范围内，脑胶质瘤内的青藤碱呈现一定的线性药代动力学过程。结论：青藤碱对于脑胶质瘤具有明显的抑制作用，抑制VEGF的增高和药物转运蛋白的外排，降低肿瘤侵袭，维持血脑屏障完整。青藤碱可以快速通过血肿瘤屏障并达峰，在肿瘤内具有线性药代动力学特征。