替普瑞酮通过E3泛素连接酶CHIP减轻LPS引起的心肌炎症反应和心功能障碍

作     者：徐丽婷 刘颖文 李健玲 林婉 王淼 余蕾 张雪 李航 王华东 吕秀秀 王一阳 XU Liting;LIU Yingwen;LI Jianling;LIN Wan;WANG Miao;YU Lei;ZHANG Xue;LI Hang;WANG Huadong;LÜXiuxiu;WANG Yiyang

作者机构：暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系国家中医药管理局病理生理实验室广东广州510632 暨南大学附属第一医院麻醉科广东广州510632 

出 版 物：《中国病理生理杂志》 (Chinese Journal of Pathophysiology)

年 卷 期：2024年第40卷第5期

页      面：862-871页

核心收录：

学科分类：100218[医学-急诊医学] 1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 1010[医学-医学技术（可授医学、理学学位）] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 100104[医学-病理学与病理生理学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(No.82072138) 中央高校基本科研业务费研究项目 

主　　题：替普瑞酮 脂多糖 心功能障碍 CHIP蛋白 炎症 

摘      要：目的:探究替普瑞酮又称香叶基香叶基丙酮,GGA)对脂多糖(LPS)诱导的心功能障碍的治疗作用及机制。方法:(1)取8周龄C57BL/6雄性野生型小鼠和热休克蛋白70(HSP70)羧基末端相互作用蛋白(CHIP)基因敲除小鼠,随机分为对照组、LPS组、LPS+GGA组和GGA组,每组8只。用腹腔注射LPS(25 mg/kg)的方法建立模型,于LPS刺激后1 h给予小鼠腹腔注射GGA(100 mg/kg)。利用小动物超声系统评估小鼠心脏功能;采集各组小鼠血清,检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)水平;HE染色观察病理学改变;ELISA检测心脏组织中炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的水平;Western blot检测各组心脏组织HSP70、CHIP、核转运蛋白α2(KPNA2)、髓过氧化物酶(MPO)、血管细胞黏附分子(VCAM)和细胞间黏附分子(ICAM)的蛋白表达以及细胞核NF-κB的水平。(2)利用小鼠心肌细胞HL-1,建立LPS刺激的离体细胞炎症模型。ELISA检测细胞上清中TNF-α和IL-6的水平;Western blot检测心肌细胞中HSP70、CHIP和KPNA2蛋白表达;免疫荧光染色观察细胞核NF-κB的表达。结果:(1)GGA有效改善LPS刺激小鼠的心脏功能,显著提高射血分数和左室短轴缩短率(P0.01),减少血清CK-MB和LDH含量(P0.01),减轻心肌损伤。(2)GGA显著减少LPS引起的TNF-α和IL-6炎症因子的释放(P0.01),以及NF-κB的入核,降低心肌组织中KPNA2、MPO、VCAM和ICAM蛋白表达,增加心肌组织和细胞HSP70的水平(P0.01)。(3)在CHIP基因敲除的心肌细胞和小鼠中,GGA不能抑制LPS引起的炎症反应,失去了改善LPS刺激小鼠心脏功能的作用。结论:GGA能够减轻LPS引起的心功能障碍,其作用机制与升高HSP70的表达,促进CHIP的活化,减少NF-κB的入核,抑制炎症因子的释放有关。CHIP的敲除使GGA丧失了减轻LPS诱导的炎症反应和心肌损伤的作用。