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替普瑞酮通过E3泛素连接酶CHIP减轻LPS引起的心肌炎症反应和心功能障碍

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 862-871页

作者：徐丽婷刘颖文李健玲林婉王淼余蕾张雪李航王华东吕秀秀王一阳暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系国家中医药管理局病理生理实验室广东广州510632 暨南大学附属第一医院麻醉科广东广州510632

目的:探究替普瑞酮又称香叶基香叶基丙酮,GGA)对脂多糖(LPS)诱导的心功能障碍的治疗作用及机制。方法:(1)取8周龄C57BL/6雄性野生型小鼠和热休克蛋白70(HSP70)羧基末端相互作用蛋白(CHIP)基因敲除小鼠,随机分为对照组、LPS组、LPS+GGA组... 详细信息

目的:探究替普瑞酮又称香叶基香叶基丙酮,GGA)对脂多糖(LPS)诱导的心功能障碍的治疗作用及机制。方法:(1)取8周龄C57BL/6雄性野生型小鼠和热休克蛋白70(HSP70)羧基末端相互作用蛋白(CHIP)基因敲除小鼠,随机分为对照组、LPS组、LPS+GGA组和GGA组,每组8只。用腹腔注射LPS(25 mg/kg)的方法建立模型,于LPS刺激后1 h给予小鼠腹腔注射GGA(100 mg/kg)。利用小动物超声系统评估小鼠心脏功能;采集各组小鼠血清,检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)水平;HE染色观察病理学改变;ELISA检测心脏组织中炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的水平;Western blot检测各组心脏组织HSP70、CHIP、核转运蛋白α2(KPNA2)、髓过氧化物酶(MPO)、血管细胞黏附分子(VCAM)和细胞间黏附分子(ICAM)的蛋白表达以及细胞核NF-κB的水平。(2)利用小鼠心肌细胞HL-1,建立LPS刺激的离体细胞炎症模型。ELISA检测细胞上清中TNF-α和IL-6的水平;Western blot检测心肌细胞中HSP70、CHIP和KPNA2蛋白表达;免疫荧光染色观察细胞核NF-κB的表达。结果:(1)GGA有效改善LPS刺激小鼠的心脏功能,显著提高射血分数和左室短轴缩短率(P<0.01),减少血清CK-MB和LDH含量(P<0.01),减轻心肌损伤。(2)GGA显著减少LPS引起的TNF-α和IL-6炎症因子的释放(P<0.01),以及NF-κB的入核,降低心肌组织中KPNA2、MPO、VCAM和ICAM蛋白表达,增加心肌组织和细胞HSP70的水平(P<0.01)。(3)在CHIP基因敲除的心肌细胞和小鼠中,GGA不能抑制LPS引起的炎症反应,失去了改善LPS刺激小鼠心脏功能的作用。结论:GGA能够减轻LPS引起的心功能障碍,其作用机制与升高HSP70的表达,促进CHIP的活化,减少NF-κB的入核,抑制炎症因子的释放有关。CHIP的敲除使GGA丧失了减轻LPS诱导的炎症反应和心肌损伤的作用。

关键词：替普瑞酮脂多糖心功能障碍 CHIP蛋白炎症

替普瑞酮对亚慢性苯并[a]芘染毒大鼠神经行为改变的保护作用

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环境与职业医学 2021年第5期38卷 530-535页

作者：李玲常珊珊吕懿蒋勇王慧郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

[背景]苯并[a]芘(BaP)具有神经毒性,可导致暴露人群和动物神经行为异常。替普瑞酮具有神经保护作用,但其是否可以防治BaP诱发的神经毒作用尚不清楚。[目的]观察替普瑞酮对亚慢性染毒BaP大鼠学习记忆能力的影响,探讨替普瑞酮对BaP神经行... 详细信息

[背景]苯并[a]芘(BaP)具有神经毒性,可导致暴露人群和动物神经行为异常。替普瑞酮具有神经保护作用,但其是否可以防治BaP诱发的神经毒作用尚不清楚。[目的]观察替普瑞酮对亚慢性染毒BaP大鼠学习记忆能力的影响,探讨替普瑞酮对BaP神经行为损伤的保护作用,为BaP神经毒作用的防控提供依据。[方法]选择40只健康雄性SD大鼠,体重为180~200 g,随机分为溶剂(橄榄油)对照组、替普瑞酮组、BaP染毒组和替普瑞酮+BaP染毒组,每组10只,按800 mg·kg^(-1)(以体重计)剂量灌胃替普瑞酮,腹腔注射染毒6.25 mg·kg^(-1) BaP,隔日染毒,持续90 d。采用Morris水迷宫进行神经行为学测试,石蜡切片后通过HE染色观察海马组织病理学改变,采用TUNEL法及Annexin V-FITC/PI双染法检测海马组织神经细胞凋亡率,采用Western blotting法检测大鼠海马组织热休克蛋白70(Hsp70)的表达水平。[结果]染毒后替普瑞酮+BaP染毒组体重[(311.10±22.38)g]增长大于BaP染毒组[(283.42±33.95)g](P替普瑞酮+Ba P染毒组寻找平台的平均逃避潜伏期[(29.17±1.90)s]和平均总路程[(132.51±1.96)cm]低于BaP染毒组[(46.77±2.14)s、(181.97±2.09)cm](P替普瑞酮+BaP染毒组比BaP染毒组损伤明显减轻。替普瑞酮+BaP染毒组大鼠海马神经细胞凋亡率[(7.73±5.16)%]低于BaP染毒组[(53.10±7.34)%],Hsp70蛋白表达水平(0.89±0.09)高于BaP染毒组(0.49±0.10)(P替普瑞酮可改善BaP染毒引起的大鼠神经行为的损伤,可能与其降低神经细胞凋亡率有关。

关键词：替普瑞酮苯并[a]芘亚慢性染毒神经行为

替普瑞酮诱导热休克蛋白70表达对小鼠放射性肺损伤的保护作用

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肿瘤 2012年第12期32卷 955-961页

作者：胥尹吴永忠陈诚陈晓品重庆医科大学附属第一医院肿瘤科重庆400016 重庆市肿瘤研究所放疗科重庆400030

目的:探讨替普瑞酮(geranylgeranylacetone,GGA)诱导肺组织表达热休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)是否对小鼠放射性肺损伤具有保护作用及其可能的相关机制。方法:104只昆明小鼠随机分为空白对照组、GGA组、照射组及GGA联合照... 详细信息

目的:探讨替普瑞酮(geranylgeranylacetone,GGA)诱导肺组织表达热休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)是否对小鼠放射性肺损伤具有保护作用及其可能的相关机制。方法:104只昆明小鼠随机分为空白对照组、GGA组、照射组及GGA联合照射组。照射前,GGA组和联合组小鼠给予GGA600mg·kg-1·d-1灌胃3d,空白组及照射组则给予等量的0.9%氯化钠溶液预处理。照射组和联合组小鼠给予6MVX线全肺单次20Gy照射,空白组及GGA组仅予伪装照射,照射后各组小鼠处理同前,直至相应检测时间点。RT-PCR分别检测照射后d1和d3的肺组织HSP70和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)mRNA的表达水平;免疫组织化学法评估d1肺组织HSP70阳性细胞水平及分布;苏木精-伊红染色观察d3和d60肺组织形态学改变;Masson三相染色及检测羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量以评估d60肺纤维化程度;ELISA法检测各检测点的血清转化生长因子β1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)水平。结果:照射组小鼠可观察到典型的放射性肺炎及晚期肺纤维化;GGA联合照射组小鼠的肺组织HSP70表达水平较空白组及照射组明显升高,其TNF-αmRNA表达水平、血清TGF-β1总体水平、放射性肺炎、肺纤维化程度及羟脯氨酸含量均低于照射组(P<0.05),GGA组与空白组各项指标间差异无统计学意义。结论:重复GGA灌胃诱导小鼠肺组织表达HSP70对放射性肺损伤具有保护作用,其机制可能与抑制重要的炎性反应因子TNF-α及纤维化相关因子TGF-β1的表达有关。

关键词：肺肿瘤辐射性肺炎肺纤维化 HSP70热休克蛋质类肿瘤坏死因子α 转化生长因子β1 替普瑞酮

替普瑞酮对大鼠慢性高眼压视网膜HSP70表达的影响(英文)

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国际眼科杂志 2010年第3期10卷 413-416页

作者：刘致力王英蓉沙倩聂庆珠中国医科大学附属盛京医院眼科中国辽宁省沈阳市1110004 黑龙江省眼病医院中国黑龙江省哈尔滨市2150001

目的:研究慢性高眼压大鼠视网膜HSP70表达的变化及替普瑞酮的影响。方法:Wistar大鼠70只随机分为3组:空白对照组10只;慢性高眼压模型组30只;慢性高眼压模型+GGA组30只。采用烧灼巩膜浅层静脉的方法制备大鼠慢性高眼压模型。模型成功后... 详细信息

目的:研究慢性高眼压大鼠视网膜HSP70表达的变化及替普瑞酮的影响。方法:Wistar大鼠70只随机分为3组:空白对照组10只;慢性高眼压模型组30只;慢性高眼压模型+GGA组30只。采用烧灼巩膜浅层静脉的方法制备大鼠慢性高眼压模型。模型成功后给予替普瑞酮800mg/(kg.d)每日灌胃。应用免疫组织化学方法观察应用及未应用替普瑞酮的慢性高眼压大鼠视网膜不同时点的差异及HSP70表达的变化。结果:平均眼压高于正常眼压40%的手术眼为造模成功。与正常对照组相比,慢性高眼压大鼠应用与未应用替普瑞酮者,视网膜均随着高眼压时间的延长逐渐出现形态学变化,于高眼压的21d和28d视网膜变薄,节细胞数量减少;在此过程中,HSP70表达增多。慢性高眼压大鼠视网膜应用替普瑞酮者与未应用提普瑞酮者相比,其形态学变化较小,而HSP70表达则明显增多,两者差异具有统计学意义(P替普瑞酮通过上调HSP70表达发挥对慢性高眼压视网膜的保护作用。

关键词：视网膜慢性高眼压替普瑞酮热休克蛋白70 视网膜神经节细胞

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替普瑞酮对类固醇致胃黏膜损伤的保护作用

中华医学杂志 2005年第39期85卷 2749-2753页

作者：吕宾张璐范一宏孟立娜张烁浙江中医学院附属医院消化内科

目的研究替普瑞酮对类固醇激素所致胃黏膜损伤的保护作用及其机制。方法50只雄性SD大鼠随机分为空白组、实验对照组、低剂量替普瑞酮组、中剂量替普瑞酮组和高剂量替普瑞酮组,每组10只。采用泼尼松龙皮下注射制备大鼠胃黏膜损伤模型,低... 详细信息

目的研究替普瑞酮对类固醇激素所致胃黏膜损伤的保护作用及其机制。方法50只雄性SD大鼠随机分为空白组、实验对照组、低剂量替普瑞酮组、中剂量替普瑞酮组和高剂量替普瑞酮组,每组10只。采用泼尼松龙皮下注射制备大鼠胃黏膜损伤模型,低、中、高剂量组替普瑞酮的剂量分别为50、100、200mg/kg,给药7d,每天1次。观察胃黏膜的病理变化,计算溃疡指数、胃黏膜组织学损伤指数,放射免疫法检测血浆内皮素1和胃黏膜前列腺素E2(PGE2)水平,Griess法检测血清NO含量。结果类固醇激素能引起胃黏膜显著出血性损伤,实验对照组大鼠溃疡指数中位数为44.5,组织学损伤指数中位数为5.5,明显高于空白组(均为0,均P替普瑞酮组的溃疡指数中位数分别为32.5,23.0,23.0,均明显低于实验组(均P替普瑞酮组胃黏膜PGE2水平为241pg/mg±65pg/mg,明显高于实验组154pg/mg±83pg/mg(P替普瑞酮剂量的增大而降低,血清NO、胃黏膜PGE2水平随替普瑞酮剂量的增大而升高。结论替普瑞酮对类固醇致胃黏膜损伤具有一定的保护作用,其机制可能与降低内皮素1水平和增加NO和PGE2生成有关。

关键词：泼尼松龙胃黏膜替普瑞酮

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替普瑞酮对胃溃疡愈合及其愈合质量的影响

中华内科杂志 1996年第12期35卷 807-809页

作者：胡伏莲贾博琦陈寿坡林三仁董秀芸戴希真张希全北京医科大学第一医院北京医科大学第三医院中日友好医院

为了研究替普瑞酮对胃溃疡的治疗效果，对１０６例经胃镜证实的胃溃疡病人，随机分为Ａ组（替普瑞酮＋西咪替丁）和Ｂ组（单用西咪替丁）。４周溃疡愈合率Ａ、Ｂ两组分别为７２．４％和５２．１％（Ｐ＜０．０５），８周为９３．１％和... 详细信息

为了研究替普瑞酮对胃溃疡的治疗效果，对１０６例经胃镜证实的胃溃疡病人，随机分为Ａ组（替普瑞酮＋西咪替丁）和Ｂ组（单用西咪替丁）。４周溃疡愈合率Ａ、Ｂ两组分别为７２．４％和５２．１％（Ｐ＜０．０５），８周为９３．１％和８９．６％（Ｐ＞０．０５）；Ｓ２期的获得率４周分别为３４．５％和１０．４％，８周为５０．０％和２０．８％（Ｐ＜０．００５）。氨基己糖测定：Ａ组治疗后（１７．７９±２．００μｇ／ｍｇ）明显高于治疗前（１４．２７±２．４７μｇ／ｍｇ）（Ｐ＜０．０５），而Ｂ组治疗前后则无明显变化。本研究结果强烈提示Ａ组加用替普瑞酮不仅加速了胃溃疡的愈合，而且显示溃疡愈合质量亦明显高于单用西咪替丁组。

关键词：胃溃疡药物疗法替普瑞酮疗效

胃黏膜保护剂替普瑞酮对慢性萎缩性胃炎大鼠热休克蛋白表达的影响

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中国药学杂志 2005年第20期40卷 1549-1553页

作者：刘玮丽姒健敏孙柯科浙江大学邵逸夫临床医学研究所胃肠实验室浙江杭州310016

目的研究胃黏膜保护剂对大鼠慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)修复过程中胃腺体细胞热休克蛋白(heat shock protein 70,HSP70)表达的影响,探索胃黏膜保护剂作用机制,并有可能为临床药物疗效提供新的评价指标。方法通过... 详细信息

目的研究胃黏膜保护剂对大鼠慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)修复过程中胃腺体细胞热休克蛋白(heat shock protein 70,HSP70)表达的影响,探索胃黏膜保护剂作用机制,并有可能为临床药物疗效提供新的评价指标。方法通过建立大鼠慢性萎缩性胃炎模型,进行胃黏膜保护剂(替普瑞酮)的逆转治疗实验,以免疫组织化学方法和Western blot方法,研究胃黏膜组织HSP 70的表达、组织含量和分布特点。结果①24周CAG组成功造模后,与正常大鼠比较,腺体变薄、肌层增厚,并伴大量炎症细胞浸润;经自然修复4周,发现胃黏膜腺体层增厚,肌层变薄,但仍伴有明显炎症细胞浸润;替普瑞酮逆转治疗4周,可见黏膜炎症减轻,腺体层明显增厚,肌层变薄,与自然修复组及生理盐水组对比,除肌层厚度,差异非常明显(P替普瑞酮组及生理盐水组HSP 70胞浆和胞核均有表达。通过阳性腺体数及灰度值的综合分析,替普瑞酮逆转治疗后,阳性腺体全层可见,HSP 70表达较各对照组明显增强(P替普瑞酮逆转治疗后HSP 70含量增加极明显。结论胃黏膜保护剂替普瑞酮能明显促进HSP 70表达,其可能通过HSP 70参与的胃黏膜修复的病理生理过程发挥黏膜保护作用。

关键词：慢性萎缩性胃炎热休克蛋白胃黏膜保护剂替普瑞酮

替普瑞酮预防幽门螺杆菌所致的小鼠胃黏膜损伤的研究

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中华医学杂志 2006年第14期86卷 992-995页

作者：杨桂彬胡伏莲牟方宏北京大学航天临床医学院消化科 100039 北京大学第一医院消化科

目的研究替普瑞酮对产毒幽门螺杆菌(Hp)的浓缩培养上清液(CCS)所致小鼠胃黏膜损伤的保护作用。方法60只健康雄性Balb/c小鼠按随机数字表分成4组:生理盐水组、单纯损伤组、硫糖铝保护组、替普瑞酮保护组,各15只。分别用生理盐水(前两组)... 详细信息

目的研究替普瑞酮对产毒幽门螺杆菌(Hp)的浓缩培养上清液(CCS)所致小鼠胃黏膜损伤的保护作用。方法60只健康雄性Balb/c小鼠按随机数字表分成4组:生理盐水组、单纯损伤组、硫糖铝保护组、替普瑞酮保护组,各15只。分别用生理盐水(前两组)、硫糖铝和替普瑞酮提前给小鼠灌胃,然后用生理盐水(生理盐水组)及产毒Hp菌CCS灌胃(后3组)灌胃,在光镜及电镜下观察胃黏膜组织学改变,分别测定各组胃黏膜上皮损伤积分(EDS),以评价胃黏膜损伤程度及药物的预防保护效果。结果单纯损伤组小鼠胃黏膜产生明显的损害,包括空泡变性、腺体排列紊乱以及糜烂、溃疡形成。电镜下细胞间隙增宽、空泡变性、细胞质肿胀、线粒体及内质网扩张、微绒毛排列紊乱及脱落、吞噬溶酶体增多等改变。两药物保护组损伤情况明显较单纯损伤组轻。生理盐水组、单纯损伤组、硫糖铝保护组、替普瑞酮保护组的胃黏膜EDS依次为1·2±0·3,2·5±0·6,1·7±0·7,1·7±0·7。两保护组胃黏膜EDS明显低于单纯损伤组(P替普瑞酮保护组与硫糖铝保护组EDS差异无统计学意义(P>0·05)。结论替普瑞酮对Hp CCS所致的小鼠胃黏膜损伤有预防和保护作用,效果和硫糖铝相似。

关键词：胃黏膜细胞保护螺杆菌,幽门替普瑞酮

替普瑞酮治疗幽门螺杆菌阴性萎缩性胃炎的临床疗效

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中国新药杂志 2017年第7期26卷 791-794页

作者：钱欢欢崔立红安徽医科大学海军临床学院合肥230032 中国人民解放军海军总医院消化内科北京100048

目的:探讨替普瑞酮对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)阴性萎缩性胃炎患者的临床疗效,为萎缩性胃炎的标准化治疗提供理论依据。方法:选取2015年4月至2016年7月在本院消化内科就诊,经胃镜及病理检查诊断为萎缩性胃炎,且13C尿素呼气试... 详细信息

目的:探讨替普瑞酮对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)阴性萎缩性胃炎患者的临床疗效,为萎缩性胃炎的标准化治疗提供理论依据。方法:选取2015年4月至2016年7月在本院消化内科就诊,经胃镜及病理检查诊断为萎缩性胃炎,且13C尿素呼气试验为Hp(-)的患者120例。将这120例患者随机分为替普瑞酮组(替普瑞酮胶囊)、铋剂组(胶体果胶铋胶囊)和安慰剂组(本院药剂科自制淀粉药丸),每组40例,分别治疗12周,同时给予饮食指导。3组患者分别于治疗前(0周)及治疗后(12周)行胃镜下观察、病理组织活检及胃黏膜组织和微循环因子检测。结果:治疗12周时评估胃镜下疗效,替普瑞酮组、铋剂组、安慰剂组总有效率分别为85%,75%,10%;替普瑞酮组较铋剂组无显著性差异(χ2=1.25,P>0.05);替普瑞酮组与铋剂组胃镜下疗效均优于安慰剂组(P替普瑞酮组、铋剂组、安慰剂组总有效率分别为95.0%,87.5%,7.5%;替普瑞酮组较铋剂组无显著性差异(χ2=0.63,P>0.05);替普瑞酮组与铋剂组胃黏膜病理组织变化情况均优于安慰剂组(P替普瑞酮组与铋剂组均较安慰剂组有显著性差异(P替普瑞酮组较铋剂组无显著性差异(P>0.05);替普瑞酮组与铋剂组治疗后较治疗前均有显著性差异(P0.05)。铋剂组治疗过程中发生3例便秘,2例恶心。替普瑞酮组发生1例头痛。结论:替普瑞酮具有黏膜修复作用,对萎缩性胃炎有一定治疗效果且安全性高。

关键词：替普瑞酮萎缩性胃炎临床疗效