FREM2基因变异致隐眼畸形1例胎儿的遗传学分析

作     者：陈弘大 李闪 高劲松 崔歌平 杨涛 赵秀丽 Chen Hongda;Li Shan;Gao Jinsong;Cui Geping;Yang Tao;Zhao Xiuli

作者机构：中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院医学遗传学系疑难重症及罕见病全国重点实验室北京100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科、国家妇产疾病临床医学研究中心北京100730 

出 版 物：《中华医学遗传学杂志》 (Chinese Journal of Medical Genetics)

年 卷 期：2024年第41卷第5期

页      面：606-611页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 10[医学] 

基　　金：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-051、2021-I2M-1-053、2016-I2M-3-003)。 

主　　题：眼畸形 FREM2基因 隐眼畸形 复合杂合变异 全外显子组测序 产前诊断 

摘      要：目的探讨1例经超声检出的隐眼畸形胎儿的遗传学病因。方法以2017年1月因超声提示面部发育异常行药物引产的1例无双侧眼裂胎儿(先证者)作为研究对象,回顾性分析孕妇的临床资料。采集引产胎儿的脐带血及家系成员外周血样,提取基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)确定致病性候选变异,用Sanger测序进行家系验证,结合生物信息学分析和蛋白结构模拟进行致病性分析。根据结果为该家系进行进一步的产前基因诊断。结果先证者母亲既往曾有4次不良妊娠史。本次引产胎儿为第5胎,其双侧上下眼睑融合,切开后可见发育不良的眼球,角膜与上眼睑粘附,低位耳,足底前部纹理异常,拟诊为隐眼畸形,尚无文献报道这2个变异与隐眼畸形的关联。基因测序结果提示胎儿存在FREM2基因c.4537GA(p.D1513N)和c.7292CT(p.T2431M)复合杂合变异。蛋白结构模拟显示二者均可造成蛋白氨基酸之间氢键的改变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,二者均被判定为可能致病性变异(PM1_Supporting+PM2_Supporting+PM5+PP3+PP4;PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。孕妇第6次妊娠时接受了针对性的基因检测,并娩出一表型正常的胎儿。结论FREM2:c.4537GA和c.7292CT复合杂合变异可能是该家系隐眼畸形胎儿的遗传学病因。该2个新变异的检出扩展了FREMI的致病变异谱。