五味子甲素调控FXR信号通路改善DSS诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎

作     者：蒋嘉瑞 董跨 金玉春 杨心茹 罗亦轩 徐书扬 王汛江 谷丽华 石燕红 杨莉 王峥涛 王旭 丁丽丽 JIANG Jia-rui;DONG Kua;JIN Yu-chun;YANG Xin-ru;LUO Yi-xuan;XU Shu-yang;WANG Xun-jiang;GU Li-hua;SHI Yan-hong;YANG Li;WANG Zheng-tao;WANG Xu;DING Li-li

作者机构：上海中医药大学中药研究所上海市复方中药重点实验室中药标准化教育部重点实验室暨国家中医药管理局中药新资源与质量评价重点实验室上海201203 上海中药标准化研究中心上海201203 复旦大学附属妇产科医院乳腺科上海200011 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2024年第59卷第5期

页      面：1261-1270页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(82122074 82274165 82204406 82130115 81920108033) 

主　　题：五味子甲素 结肠炎 葡聚糖硫酸钠 法尼醇X受体 抗炎 

摘      要：炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)以慢性复发性肠道炎症为特征,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD已成为全球性的医疗保健问题。临床上尚缺乏有效治疗药物。本研究聚焦于UC模型,旨在寻找新的治疗策略。前期研究发现,五味子甲素(schisandrin A,SchA)体外具有抗炎作用,并促进法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)的转录活性。FXR反向调控NF-κB的转录活性,在调节炎症反应中具有重要作用。因此,本研究主要探讨SchA对UC的保护作用及其通过FXR信号通路调控的机制。在RAW264.7细胞上评价SchA对炎症因子mRNA水平的影响。用双荧光素酶报告基因实验验证SchA与FXR靶向关系。动物实验遵循上海中医药大学动物伦理委员会规定(批准号:PZSHUTCM2304250005)。野生型或FXR敲除的C57BL/6小鼠自由饮用3%右旋葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)7天诱导小鼠急性UC,并灌胃给药SchA连续7天。实验期间每日监测小鼠体重及粪便情况。采用RT-qPCR方法检测结肠组织炎症因子、FXR靶基因的mRNA水平。结果显示:体外SchA抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎症因子mRNA水平的增加。同时,SchA可以增加FXR的转录活性。在野生型小鼠中,SchA能明显改善急性UC小鼠的体重下降、结肠缩短、稀便和便血;SchA显著降低结肠组织中促炎因子基因的表达、增加FXR靶基因的表达。在FXR敲除小鼠中,SchA对小鼠急性UC的缓解作用消失。综上,SchA可通过FXR信号通路降低肠道炎症,缓解DSS诱导的小鼠急性UC,提示五味子木脂素类化合物可能是IBD药物开发的先导化合物。