基于[3.3.3]螺桨烷的电压门控钙离子通道α2δ亚基配体的合成和生物活性研究

作     者：何金燕 田富云 吴青青 郑月明 陈玉婷 许海燕 金正盛 詹丽 程新强 顾跃玲 高召兵 赵桂龙 He Jinyan;Tian Fuyun;Wu Qingqing;Zheng Yueming;Chen Yuting;Xu Haiyan;Jin Zhengsheng;Zhan Li;Cheng Xinqiang;Gu Yueling;Gao Zhaobing;Zhao Guilong

作者机构：遵义医科大学药学院贵州遵义563003 中科中山药物创新研究院广东中山528400 中国科学院上海药物研究所上海201203 

出 版 物：《有机化学》 (Chinese Journal of Organic Chemistry)

年 卷 期：2023年第43卷第6期

页      面：2226-2238页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 0703[理学-化学] 10[医学] 

基　　金：中山市自然科学基金(Nos.200805173640573,210730214049987) 广东省自然科学基金(No.2021A1515010197) 广东省高水平新型研发机构战略专项资金(No.2019B090904008) 广东省高水平创新研究院战略专项资金(No.2021B0909050003)资助项目 

主　　题：螺桨烷 电压门控钙离子通道 α2δ亚基 合成 生物活性 构效关系 

摘      要：电压门控钙离子通道(VGCC)α2δ亚基配体类药物是目前治疗慢性神经疼痛最安全有效的药物之一.为了研究含有大位阻的、构象限制的烷基骨架对该类药物生物活性的影响,设计并合成了3个含有[3.3.3]螺桨烷结构和1个含二环[3.3.0]辛烷结构的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物.所合成的化合物使用了~1H NMR,^(13)C NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并测试了它们对人源化电压门控钙离子通道α2δ亚基的亲和力(IC_(50)).研究结果发现:[3.3.3]螺桨烷在VGCCα2δ配体类药物结构中具有一定的兼容性,但是其体积已经超过了脂肪族取代结构的最佳体积;VGCCα2δ配体类药物分子中的GABA链上的氨基不能有任何取代或者衍生,否则活性降低甚至完全丧失.本研究的结论对于未来设计新颖的VGCCα2δ配体类药物具有重要的指导作用.