检索结果-南通市图书馆

作者：何晓霞第四军医大学

学位级别：硕士

【背景】原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种自身免疫性肝脏疾病,以肝脏内的中小胆管进行性破坏为特征,最终可发展为肝纤维化、肝硬化。目前文献报道北欧PBC发病率为2-42/百万,患病率为19.1-402/百万。PBC的分... 详细信息

【背景】原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种自身免疫性肝脏疾病,以肝脏内的中小胆管进行性破坏为特征,最终可发展为肝纤维化、肝硬化。目前文献报道北欧PBC发病率为2-42/百万,患病率为19.1-402/百万。PBC的分布有地域和种族差异,而亚洲关于PBC发病率及患病率的研究较少。2016年来自韩国的一项研究显示PBC发病率为8.57/百万,患病率为47.5/百万,男:女患病率约1:6.2。中国局地调查研究结果显示PBC最常见的临床表现是疲劳与瘙痒。大多数PBC患者的血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody,AMA)阳性、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)或者γ-谷氨酰基转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)升高。虽然PBC病情进展比较缓慢,但是未经治疗的患者10年生存率仅为50%-70%。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是被美国肝脏病协会和欧洲肝脏病协会指南推荐用于治疗PBC的一线药物,推荐剂量为13-15mg?kg-1?d-1。UDCA可以减缓PBC患者组织学进展,延长患者的生存时间。目前用于评估PBC治疗应答及长期预后的标准主要有巴塞罗那标准、巴黎I标准、鹿特丹标准、巴黎II标准、多伦多标准。用于评估PBC患者预后的量化模型有MELD评分、Yale模型、European模型、Mayo评分、Newcastle模型、ALBI score和GLOBE score等。有研究显示组织学早期且对UDCA治疗应答的患者长期生存率与正常人比较,二者无明显差异。然而,仍有约40%的PBC患者对UDCA应答较差,导致生存率明显下降。因此,如何尽早筛选出对UDCA治疗效果差的患者是临床亟待解决的问题。GLOBE score是预测PBC患者预后较客观的量化模型,可以预测每位患者3年、5年、10年、15年生存概率。GLOBE score推导及验证队列均来自欧洲与北美患者,由于PBC的患病率有地域和种族差异,因此其预测预后效能有待于在亚洲人群中验证。上述量化标准,除ALBI score外,研究主体均非亚洲人群,因此其预测预后的效能也有待于进一步验证与比较。【目的】1.在中国原发性胆汁性胆管炎队列中验证GLOBE score的预测预后效能;2.在中国原发性胆汁性胆管炎队列中比较常用量化模型的预测预后效能;3.进一步探究影响中国原发性胆汁性胆管炎患者预后的因素。【方法】本研究为回顾性队列研究,纳入在我中心连续随访且随访时间≥1年的PBC患者,收集所有患者诊断时、经UDCA治疗1年、2年及长期随访数据。所有正态分布的连续变量用均值±标准差表示,组间比较采用Student`s t检验;偏态分布的连续变量用中位数和四分位数间距表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量的描述用频数和百分比,采用卡方或Fisher`s精确检验进行组间差异的比较。用COX回归分析影响患者预后的因素。采用ROC曲线下面积(area under ROC curve,AUC)评估预后标准及模型的预测预后效能。生存分析采用Kaplan-Meier法,并且采用Log-rank检验进行组间比较。利用SPSS19.0、Medcalc统计软件对数据资料进行统计学分析,定义双尾p值<0.05差异有统计学意义。【结果】1.共纳入502名PBC患者对GLOBE score进行验证。平均随访4.35±2.45年,6.97%(35/502)患者达到临床终点(死亡:30人;肝移植:5人)。多因素COX回归分析结果显示,诊断时的年龄[hazard ratio(HR)1.011;95%confidence interval(CI),1.008-1.044;p=0.020]及经UDCA治疗1年后的胆红素(HR,1.749;95%CI,1.248-2.450;p=0.001)、白蛋白(HR,0.113;95%CI,0.019-0.690;p=0.018)、血小板(HR,0.994;95%CI,0.990-0.999;p=0.014)均可能为影响预后的因素。与巴塞罗那标准(AUC:0.526)、巴黎I标准(AUC:0.722)、鹿特丹标准(AUC:0.765)、多伦多标准(AUC:0.561)及巴黎II标准(AUC:0.588)相比,GLOBE score(AUC:0.893)预测预后效能较好。将GLOBE score分成<10,10-40,40-60,60-90和≥90五个危险组,绘制K-M生存曲线,Log-rank检验<0.01。GLOBE score预测组织学早期和晚期患者预后的AUC分别为0.764和0.907。2

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中国人原发性胆汁性肝硬化相关基因多态性研究

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作者：陈蕊蕊第四军医大学

学位级别：硕士

背景原发性胆汁性肝硬化，是由免疫紊乱介导的慢性进行性非化脓性胆管炎性疾病，可引发肝内中小胆管的损伤和肝内胆汁淤积，病理表现为胆管破坏、门脉区炎症及肝实质碎屑状坏死，最终可进展为肝硬化[1]。近年来，随着环境污染的加重、... 详细信息

背景原发性胆汁性肝硬化，是由免疫紊乱介导的慢性进行性非化脓性胆管炎性疾病，可引发肝内中小胆管的损伤和肝内胆汁淤积，病理表现为胆管破坏、门脉区炎症及肝实质碎屑状坏死，最终可进展为肝硬化[1]。近年来，随着环境污染的加重、生活方式的日益西化，以及医生对该病认知程度的提高，PBC在我国的检出率逐年升高。目前认为，PBC是在遗传因素和环境因素的共同作用下，经由免疫反应介导的一种自身免疫性疾病。许多报道显示，PBC发病具有明显的家族聚集现象;双胞胎发病率显著增高;PBC一级亲属发病率比正常人发病率高100倍[2,3]。这些都提示，遗传因素在PBC的发病过程中起着非常重要的作用。国外对PBC的基因易感位点进行了大量的研究[4]。通过文献分析，高加索人和亚洲人的PBC相关SNP位点存在着明显差异。这些基因的不用位点或不同位点的单倍型均不同程度的显示与PBC易感性有关。大量文献显示，东西方人群对比显示不同种族或民族的基因多态性存在很大差异，提示欧美结果不能反映中国人的情况，又因为目前国内这方面的研究较少，所以本研究通过研究候选基因多态性进行中国人PBC相关基因易感多态性研究。目的筛选中国人群中PBC基因易感位点，从影响人群胆汁分泌与排泄功能、小胆管损伤、免疫紊乱等方面，探讨基因多态性对PBC遗传易感性的影响。方法通过大量文献回顾查阅已经报道的东西方人群中与自身免疫性疾病相关的SNP位点及基因，并根据当前研究的与免疫性疾病相关SNPs，分析已发现的一些可能与PBC发病相关SNPs位点，最终确定本课题将要筛选的基因。收集PBC患者及对照全血，用SNP芯片检测易感基因位点，通过质谱分析得出基因分型结果并结合疾病相关临床指标等对其进行多层统计学分析。结果（1）根据目前已经报道的与原发性胆汁性肝硬化以及与自身免疫性疾病和肝脏疾病相关的基因SNPs。针对参与免疫调节、胆汁排泄、胆管上皮损伤机制的19个基因中的49个SNPs设计引物并合成芯片。其中参与T细胞增殖、阳性选择的分子包括PTPN22、CTLT-4及HLA类分子。参与Th1细胞分化的分子包括IL-12、IRF5、STAT4、IFN-γ及Tyk2等分子。参与胆汁合成、转运及排泄的分子包括MDR1、MDR3、BSEP、MRP2、CYP、AE2等。（2）2004年7月到2011年8月共入组448例样本：PBC患者（134例），对照（314例）。（3）经病例-对照分析基因型频率分布，定位于BSEP基因的rs473351，两组具有显著性差异（P=0.004）。定位于STAT4基因的rs6748358，两组具有显著性差异（P=0.009）。定位于PTPN22基因的rs738409，两组具有显著性差异（P=0.020）。其余各点的基因型频率分布均无显著性差异。（4）经显性模型、隐性模型以及共显性遗传模型分析，BSEP基因的位点rs473351与PBC的易感性有关，其突变碱基A（dominant model: OR,2.063;95%CI,1.254-3.393;P=0.004）与PBC的易感性具高度相关性。位点rs2287618与PBC的易感性有关，其突变碱基A（dominant model, OR,0.617;95%CI，0.411-0.928;P=0.020）与PBC的易感性具高度相关性。STAT4rs6748358与PBC的易感性有关，其突变碱基A（dominant model, OR,1.567;95%CI，1.044-2.353;P=0.030）与PBC的易感性具高度相关性。（5）BSEP中rs473351与rs2287618具有高度连锁性LD (D’>0.9)它们与定位在BSEP的其他两个位点不存在连锁关系。多因子降解法分析显示：基因STAT4-PNPLA3位点rs738409、rs2235048、 rs2280714、 rs10181656次要位点组合的携带者，患病危险率显著高于其他人。基因BSEP-STAT4位点rs280519、rs473351、rs2280714、rs2461823、rs10181656次要位点组合的携带者，患病危险率显著高于其他人。（6）本研究纳入临床资料收集完整的PBC患者（96例），对BSEP基因多态性及临床指标（ALP、GGT、TBIL）相关性进行Logistic回归分析，结果显示，携带rs2287618次要等位基因的个体与ALP值呈正相关（P <0.05）。同时，携带rs2287618次要等位基因的个体对UDCA的应答水平降低，具有统计学意义。（7）对PBC相关抗体与BSEP基因多态性进行分析，结果显示，AMA阳性人群携带rs2287618次要等位基因的频率显著增高，二者具有显著性差异。同时，Sp100抗体阳性人群携带rs2287618次要

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自噬与原发性胆汁性胆管炎疾病病情及治疗应答的相关性研究

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作者：韩昀屹延安大学

学位级别：硕士

目的:在以往的研究中表明,自噬参与原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)发病中的各个环节,并且可能与PBC的病情进展及预后有一定的关系。因此,本研究旨在分析和明确自噬与原发性胆汁性胆管炎临床特征和病情进展的相关... 详细信息

目的:在以往的研究中表明,自噬参与原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)发病中的各个环节,并且可能与PBC的病情进展及预后有一定的关系。因此,本研究旨在分析和明确自噬与原发性胆汁性胆管炎临床特征和病情进展的相关性,探究和讨论自噬对PBC患者熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid,UDCA)治疗应答的预测价值。方法:进行回顾性病例对照研究,研究对象为2005年1月-2022年1月空军军医大学第一附属医院消化内科收治首次确诊的含有肝穿电镜检查资料的PBC患者;筛选纳入466例患者作为自噬相关队列,依据肝脏穿刺电镜检查下是否观察到自噬体为依据分为自噬组和非自噬组;在自噬相关队列中排除治疗后资料不全及治疗不规范患者,进一步纳入260例患者作为应答相关队列,依据ALP≥1.67×U LN作为UDCA治疗应答不良的重要标准为分组依据分为应答良好组和应答不良组;收集治疗基线和一年后的相关临床数据指标,主要包含:PBC患者的人口学特征、血液学指标、免疫球蛋白、自身抗体、肝穿活检组织学分期及肝穿电镜检查结果、肝纤维化评分、UDCA治疗应答风险评分。相关指标进行两组间差异比较,并通过二元logistic回归分析筛选影响患者发生UDCA治疗应答不良的危险因素。基于上述因素构建了预测PBC患者发生UDCA治疗应答不良的临床预测模型,并对于模型进行评价。通过引入列线图对预测模型的结果做进一步的可视化,以增强模型的临床应用价值。此外通过亚组分析进一步分析和验证自噬与PB C的相关性以及所构建模型的适用性。结果:1.自噬组ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、IgM水平高于非自噬组;T P、ALB、IgG水平低于非自噬组(P<0.05);自噬组病理早期患者比例低于非自噬组,自噬组病理晚期患者比例高于非自噬组(P<0.05)。2.应答不良组电镜下检出自噬体的患者比例显著高于应答良好组、且应答不良组患者的 ALT、AST、TBIL、ALP、GGT 水平及 APRI、FIB-4、GLOBE、UK-PBC评分显著高于应答良好组,ALB水平显著低于应答良好组(P<0.05);病理早期患者比例低于应答良好组,病理晚期患者比例高于应答良好组(P<0.05)。3.建立预测PBC患者发生UDCA治疗应答不良的临床预测模型。该模型共计纳入了四个临床变量,分别为自噬、ALT最大正常值上限、ALP最大正常值上限、GLOBE 评分。其中患者自噬体检出(OR=3.019;95%CI:1.237-.366;P=0.015)、A LT 水平升高(OR=1.717;95%CI:1.059-2.783;P=0.028)、ALP 水平升高(OR=2.633;95%(CI:1.848-3.942;P<0.001)、高水平的 GLOBE评分(OR=3.876;95%(CI:2.317-6.482;P<0.001)是PBC患者治疗应答不良的独立危险因素。4.基于上述因素构建UDCA治疗应答不良预测模型后,采用ROC曲线与校准曲线评价模型的区分度和校准度。ROC曲线下面积AUC值为0.861,95%可信区间为0.818-0.905,展现出相当高的诊断价值;校准曲线显示模型的预测值与实际观测值一致性良好。此外,采用决策曲线评价模型实用性,结果显示模型具有良好的临床有效性。绘制了列线图用以展示PBC患者发生UDCA治疗应答不良的概率,使结果更加直观。5.模型队列中当以0.205作为截断值时,预测模型具有最大约登指数为0.620,此时模型的敏感性和特异性分别为0.795和0.825,阳性似然比和阴性似然比分别为4.547和0.249。以模型的最佳截断值为界将应答相关队列分为模型评分<0.205组和模型评分≥0.205组,进行组间差异比较。模型评分<0.205组年龄、自噬检出率,ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、APRI、FIB-4 水平,GLOBE 评分、UK-PB C评分、UDCA应答不良率低于模型评分≥0.205组,ALB水平高于模型评分≥0.205组;病理早期患者比例高于模型评分≥0.205组,病理晚期患者比例低于模型评分≥0.205 组(P<0.05)。6.通过亚组分析进一步探究,分别进行应答情况的自噬检出率分层分析和预测模型评分UDCA应答不良率的分层分析,结果显示在病理早期和病程早中期应答良好患者与应答不良患者间自噬检出率差异显著,并且该预测模型在疾病的不同病理分期以及不同的病程进展阶段下均具有良好的预测价值(P<0.05)。结论:发现了自噬与PBC患者的病情程度和UDCA治疗应答存在相关性,在治疗基线时肝脏穿刺电镜检查观察到自噬体的患者病情更严重,并且可作为预测UDCA治疗应答不良的的危险因素;在以往模型基础上构建的自噬相

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中国中西部地区原发性胆汁性肝硬化相关因素调查

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作者：陈晶第四军医大学

学位级别：硕士

【背景】原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)或原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis,PBC)是一种慢性自身免疫性疾病,伴随血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody,AMA)阳性以及免疫介导的肝组织内中... 详细信息

【背景】原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)或原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis,PBC)是一种慢性自身免疫性疾病,伴随血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody,AMA)阳性以及免疫介导的肝组织内中小胆管进行性破坏。PBC发病机制目前尚未明确。较为公认的发病机制假说为:在遗传及环境因素共同作用下,机体免疫耐受屏障破坏而引发PBC。同卵双胞胎中极高的PBC共患率,PBC家族史及人类白细胞抗原基因亚型等证据提示遗传因素在PBC基因易感性中的作用。然而,环境因素可能触发或促进易感个体发病。环境因素参与疾病的证据包括文献报道PBC患病具有时间-空间聚集性,泌尿系感染史,以及暴露不同化学物质例如香烟烟雾、染发剂、杀虫剂等可能参与PBC患病。自1982年首篇关于PBC相关非遗传因素调查的文献发表以来,基于大样本的研究相继发表。多种因素被假设为PBC起病或进展的相关因素。此外,在包括Graves疾病,1型糖尿病及类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中,心理压力被认为是疾病患病的相关因素,但关于心理压力与PBC患病的关系尚无研究报道。全球PBC患病率存在一定的地区种族差异,以北欧最高。一项来自澳大利亚的研究提出来自意大利、希腊、英国的移民较当地澳大利亚人更易患PBC。另外一项来自东南亚的较小样本研究提示中国人的PBC发病率几乎是马来西亚人的2倍。综合以上研究,可推测中国人群的PBC发病率可能较高。然而,目前来自亚洲的PBC研究较少。因此,本研究小组致力于探讨调查中国中西部地区的PBC相关非遗传因素。【目的】1.制定原发性胆汁性肝硬化相关非遗传因素调查表;2.探讨中国中西部地区原发性胆汁性肝硬化相关非遗传因素;3.探讨原发性胆汁性肝硬化女性生育因素特征。【方法】1.经文献回顾,综合目前已发表的关于PBC相关因素调查的大型研究,经8名肝病专家,1名统计专家及1名流行病学专家共同探讨并制定中文版PBC非遗传相关因素调查表。采用Spearman相关分析法计算调查表的重测可信度,以及专家评估调查表的内容效度。根据评估结果对调查表进行修改,使具有较高的信度及内容效度。2.自2011年10月至2015年8月期间,连续性有539名PBC患者就诊于西京医院消化科,邀请其参加该研究。排除4名符合PBC合并自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎重叠综合征诊断标准的患者;11名患者拒绝参加该项研究。此外,排除3名PBC患者肝功及临床表现诊断为肝性脑病,无法自主完成问卷;9名患者经电话回访后数据仍不完善。最后共512名诊断明确的PBC患者连续纳入该研究。对照组纳入同期间于西京医院健康体检中心体检的健康志愿者。对照组经性别、年龄±2及居住地(省)与病例组进行配比,经电话回访后,排除数据不完整及肝功提示存在潜在肝功能损害的志愿者,最后共761名,80.4%志愿者纳入对照组。本研究中所有参与者均给予口头知情同意。研究采用本研究小组制定的PBC相关因素调查表。此外,本研究采用中文14条目压力知觉量表,CPSS评估心理压力;生活满意度量表,SWLS评估生活满意度;匹斯堡睡眠质量指数,PSQI评估睡眠质量。采用单因素logistic回归分析调查条目,差别有统计学意义的条目纳入多因素logistic回归模型,并采用后退逐级排除法。多因素logistic回归中采用两种模型,一种为纳入心理压力、生活方式、医疗状况,此模型包含所有参与者;另一种为只纳入女性月经及生育史,该模型纳入所有女性参与者。多因素二项logistic回归用来分析两变量间交互作用。***女性患者来自2013年10月至2015年8月连续就诊于西京医院并明确诊断的273名PBC患者。排除3名合并AIH,PSC重叠综合征;7名经电话回访数据不全;2名合并肝性脑病等不能自主完成问卷调查者;207名无配比女性亲属。最终本研究中共纳入有女性亲属配比的54名女性PBC患者加入本次调查研究,总纳入率约为20%。本研究小组相同时间段邀请PBC患者女性亲属加入本研究,并收集PBC患者女性亲属组调查问卷数据。本研究的PBC患者女性亲属组纳入经实验室检查排除PBC,且排除女性亲属年龄与PBC患者相差大于10岁,合并其他系统严重疾病及经电话回访资料不全者。最终,共88名参与者纳入PBC患者女性亲属组。本研究中所有参与者均给予口头知情同意。Student’t检验用于分析正态分布连续性变量,χ2检验用于分析分类变量。剂量反应关系采用多因素logistic回归,结果用OR值及95%CI表示。【结果】1.制定中文版原发性胆汁性肝硬化相关因素调查表。该调查表包含两部分,A部分为填写人员一般情况,包括姓名、性别、年龄、身高、体重、血型、文化水平;B部

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角蛋白8参与原发性胆汁性肝硬化胆管上皮细胞凋亡、线粒体损伤及其信号传导机制

角蛋白8参与原发性胆汁性肝硬化胆管上皮细胞凋亡、线粒体损伤及...

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作者：唐亚为第四军医大学

学位级别：硕士

原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)是一种以肝内中小胆管进行性破坏为特征的自身免疫性胆汁淤积性肝脏疾病。约90%-95%的PBC患者可检测到抗线粒体抗体(Anti-mitochondrial antibodies,AMA),线粒体何种成分失去免疫耐... 详细信息

原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)是一种以肝内中小胆管进行性破坏为特征的自身免疫性胆汁淤积性肝脏疾病。约90%-95%的PBC患者可检测到抗线粒体抗体(Anti-mitochondrial antibodies,AMA),线粒体何种成分失去免疫耐受引起PBC发病并不清楚。细胞凋亡时细胞膜损伤、卷曲以及外翻使细胞内容物外漏,线粒体成分降解清除障碍,产生免疫原性片段可能诱发了PBC。角蛋白(Cytokeratin,CK)是细胞骨架蛋白中间丝家族中数量最多和最重要的成员,不仅具有保护细胞、维持线粒体正常结构的功能,而且参与细胞生长、凋亡等重要生理病理过程。角蛋白缺失或异常表达与疾病密切相关。研究表明,过表达CK8会引发小鼠慢性胰腺炎;CK8-/-的小鼠会发生自发性结肠炎;乳腺癌中CK8的表达明显上调。近年来,有学者认为CK8缺失或表达异常同肝脏疾病发病相关。研究发现,小鼠肝脏损伤时,CK8以及CK18 m RNA和蛋白的表达量可升高3倍[8,29]。CK8-/-小鼠可出现慢性肝炎,肝细胞损伤、凋亡[30],C57/B1 CK8-/-小鼠约94%胚胎期死亡并伴广泛肝出血、肝损伤[31],FVB/N CK8-/-小鼠55%有正常的生存期,但在基础状态时表现为轻微肝炎、肝巨噬细胞异常和肝细胞增生,予胶原酶灌注后出现明显肝坏死,对凋亡诱导剂的敏感性明显增加[9]。另外有研究报道,CK8表达异常可能同PBC发病相关。PBC患者体内可检测到抗CK8自身抗体,PBC患者肝脏CK8/CK18的蛋白含量可升高2-4倍。国外研究也证实在PBC患者中CK8突变明显升高,CK8缺失或表达异常与PBC的严重程度相关。动物实验亦发现CK8-/-小鼠肝细胞线粒体形态、功能发生变化,且血清抗线粒体抗体(Anti-mitochondrial antibodies,AMA)阳性。以上研究提示:CK8缺失或异常表达可能参与PBC的发病,但是,CK8缺失或表达异常在PBC发病中扮演的角色并不清楚。本研究探讨CK8是否通过影响线粒体功能诱导细胞凋亡参与PBC发病。【目的】1、研究过表达以及干扰CK8对人胆管细胞RBE凋亡的影响;2、研究过表达以及干扰CK8对人胆管细胞RBE线粒体形态和功能的影响;3、探讨CK8表达异常通过何种信号通路介导细胞凋亡。【方法】1、构建CK8过表达以及干扰慢病毒载体,感染人胆管细胞RBE,建立CK8过表达以及干扰细胞系,采用RT-PCR和Western Blot检测人胆管细胞RBE中CK8的表达量;2、采用免疫细胞化学实验和流式细胞术分析过表达以及干扰CK8人胆管细胞RBE凋亡水平变化;3、采用免疫细胞化学实验和流式细胞术分析过表达以及干扰CK8人胆管细胞RBE线粒体的形态和功能的变化;4、通过Western Blot实验研究AKT信号通路在过表达以及干扰CK8凋亡中作用;5、采用免疫细胞化学实验和流式细胞术分析GCDC作用对人胆管细胞RBE凋亡的影响;6、采用免疫细胞化学和流式细胞术分析GCDC作用对线粒体的形态和功能的变化;7、通过Western Blot实验研究AKT信号通路在GCDC作用后CK8表达异常的人胆管细胞RBE凋亡中作用;【结果】1、CK8表达异常促进人胆管细胞RBE凋亡RT-PCR和Western Blot实验结果显示,过表达以及干扰CK8细胞角蛋白量发生相应改变。激光共聚焦实验结果显示,过表达以及干扰CK8细胞角蛋白成团状、且分布不均,细胞核固缩、碎裂。流式细胞术实验结果显示,过表达以及干扰CK8细胞凋亡率明显升高,差异有统计学意义。2、CK8表达异常参与人胆管细胞RBE线粒体形态和功能变化激光共聚焦实验结果显示,过表达以及干扰CK8细胞线粒体丝状断裂,分布不均。流式细胞术实验结果显示,过表达以及干扰CK8细胞的活性氧含量明显升高,差异有统计学意义。3、CK8表达异常介导人胆管细胞RBE AKT信号通路引起细胞凋亡Western Blot结果显示过表达或干扰CK8细胞AKT的磷酸化蛋白水平明显下调,总蛋白水平无明显变化;AKT下游的抑制凋亡相关蛋白Bcl-2表达明显下调,抗凋亡蛋白Cleaved caspase-3明显上调。4、GCDC促进CK8表达异常人胆管细胞RBE角蛋白破坏、线粒体损伤以及细胞凋亡激光共聚焦实验结果显示,GCDC作用细胞角蛋白成团状、且分布不均,细胞核固缩、碎裂,细胞线粒体丝状断裂,分布不均。流式细胞术实验结果显示,GCDC作用细胞凋亡率明显升高,细胞的活性氧含量明显升高,差异有统计学意义,且在1mM时凋亡最明显。【结论】CK8表达异常促进人胆管细胞RBE凋亡,参与线粒体形态和功能变化,可能部分介导AKT信号通路引起细胞凋亡;GCDC促进CK8表达异常人胆管

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白细胞衍生炎症指标对乙型肝炎性慢加急性肝衰竭患者的预后影响

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作者：马昱杭延安大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在研究血清NLR、MLR、NMR等白细胞衍生指标在预测慢性乙型肝炎ACLF预后的应用价值;以及构建NLR相关28天、90天病死率风险模型以预测28天、90天慢性乙型肝炎ACLF患者死亡率。方法:纳入2016年1月至2021年12月期间就诊于空军... 详细信息

目的:本研究旨在研究血清NLR、MLR、NMR等白细胞衍生指标在预测慢性乙型肝炎ACLF预后的应用价值;以及构建NLR相关28天、90天病死率风险模型以预测28天、90天慢性乙型肝炎ACLF患者死亡率。方法:纳入2016年1月至2021年12月期间就诊于空军军医大学第一附属医院消化内科、确诊为慢性乙型肝炎ACLF的137名患者。慢性乙型肝炎诊断根据我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》标准;ACLF诊断根据亚太肝脏研究学会《慢加急性肝衰竭管理共识(2019版)》标准。患者根据生存状态分为28天死亡组(42例)、28天生存组(95例),和90天死亡组(61例)、90天生存组(76例)。采用单因素、多因素logist回归分析筛选与预后显著相关变量;采用多因素Cox比例风险回归模型构建28天和90天死亡风险模型,并对模型进行统计学验证;根据Logistic回归量化模型,绘制ROC,评价该模型效能。结果:共纳入137名患者(其中111名男性,占80.9%),28天内死亡44例(31.2%),90天内死亡48例(44.7%)。28天生存组和死亡组之间,NLR分别为3.6(2.4-5.8);5.8(3.4-9.4);P=0.001。MLR分别为0.5(0.3-0.7);0.8(0.4-1.2);P=0.003。MELD评分分别为21.4±0.5;25.0±1.2;P=0.023。90天生存组和死亡组之间,NLR分别为3.4(2.3-5.5);5.4(3.2-8.1);P=0.018。MLR分别为0.5(0.3-0.7);0.7(0.5-1.0);P=0.006。MELD评分分别为21.4±0.5;25.1±1.2;P=0.001。28天和90天死亡组的白细胞比值普遍高于生存组。从基线到第28天,生存组NLR和NMR动态曲线呈下降趋势,而死亡组则呈上升趋势;MLR变化趋势则与之相反。用单因素回归,弹性网络和全子集回归最终筛选出MELD评分(P=0.000)、NLR(P=0.001)、NMR(P=0.072)(AIC=539.352)作为影响28天预后的独立风险因素;MELD评分(P=0)、NMR(P=0.060)、MLR(P=0)、Plt(P=0.002)(AIC=527.758)作为影响90天预后的独立风险因素。基于多因素COX回归结果:28天死亡风险模型:MELD评分HR(95%CI)=1.083(P=0.001)、NLR HR(95%CI)=1.082(P=0.001)、NMR HR(95%CI)=1.004(P=0.021);90天死亡风险模型MELD评分HR(95%CI)=1.097(P=0.000)、NMR HR(95%CI)=1.005(P=0.003)、MLR HR(95%CI)=1.856(P=0.003)、PltHR(95%CI)=0.99(P=0.003);构建28天与90天死亡风险模型(见附录)。比较预测模型值,与MELD评分、Cliff-SOFA评分、AARC评分联合绘制ROC曲线:28天与90天预测模型曲线下面积分别为0.758(P<0.05)和0.786(P<0.05),均大于其他模型曲线下面积,预测效能最优,准确度较高。结论:白细胞相关衍生指标NLR可能用于预测患者28天预后,MLR可预测患者90天预后。并且NLR升高与死亡风险正相关。白细胞相关衍生指标联合MELD死亡风险预测模型可能简单、快速预测患者无肝移植预后,有助于对预后不良患者进行尽早肝移植决策的制定。

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