自噬与原发性胆汁性胆管炎疾病病情及治疗应答的相关性研究

作     者：韩昀屹 

作者单位：延安大学 

学位级别：硕士

导师姓名：韩者艺;戴光荣

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：原发性胆汁性胆管炎 自噬 熊去氧胆酸 生化应答 预测模型 

摘      要：目的:在以往的研究中表明,自噬参与原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)发病中的各个环节,并且可能与PBC的病情进展及预后有一定的关系。因此,本研究旨在分析和明确自噬与原发性胆汁性胆管炎临床特征和病情进展的相关性,探究和讨论自噬对PBC患者熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid,UDCA)治疗应答的预测价值。方法:进行回顾性病例对照研究,研究对象为2005年1月-2022年1月空军军医大学第一附属医院消化内科收治首次确诊的含有肝穿电镜检查资料的PBC患者;筛选纳入466例患者作为自噬相关队列,依据肝脏穿刺电镜检查下是否观察到自噬体为依据分为自噬组和非自噬组;在自噬相关队列中排除治疗后资料不全及治疗不规范患者,进一步纳入260例患者作为应答相关队列,依据ALP≥1.67×U LN作为UDCA治疗应答不良的重要标准为分组依据分为应答良好组和应答不良组;收集治疗基线和一年后的相关临床数据指标,主要包含:PBC患者的人口学特征、血液学指标、免疫球蛋白、自身抗体、肝穿活检组织学分期及肝穿电镜检查结果、肝纤维化评分、UDCA治疗应答风险评分。相关指标进行两组间差异比较,并通过二元logistic回归分析筛选影响患者发生UDCA治疗应答不良的危险因素。基于上述因素构建了预测PBC患者发生UDCA治疗应答不良的临床预测模型,并对于模型进行评价。通过引入列线图对预测模型的结果做进一步的可视化,以增强模型的临床应用价值。此外通过亚组分析进一步分析和验证自噬与PB C的相关性以及所构建模型的适用性。结果:1.自噬组ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、IgM水平高于非自噬组;T P、ALB、IgG水平低于非自噬组(P0.05);自噬组病理早期患者比例低于非自噬组,自噬组病理晚期患者比例高于非自噬组(P0.05)。2.应答不良组电镜下检出自噬体的患者比例显著高于应答良好组、且应答不良组患者的 ALT、AST、TBIL、ALP、GGT 水平及 APRI、FIB-4、GLOBE、UK-PBC评分显著高于应答良好组,ALB水平显著低于应答良好组(P0.05);病理早期患者比例低于应答良好组,病理晚期患者比例高于应答良好组(P0.05)。3.建立预测PBC患者发生UDCA治疗应答不良的临床预测模型。该模型共计纳入了四个临床变量,分别为自噬、ALT最大正常值上限、ALP最大正常值上限、GLOBE 评分。其中患者自噬体检出(OR=3.019;95%CI:1.237-.366;P=0.015)、A LT 水平升高(OR=1.717;95%CI:1.059-2.783;P=0.028)、ALP 水平升高(OR=2.633;95%(CI:1.848-3.942;P0.001)、高水平的 GLOBE评分(OR=3.876;95%(CI:2.317-6.482;P0.001)是PBC患者治疗应答不良的独立危险因素。4.基于上述因素构建UDCA治疗应答不良预测模型后,采用ROC曲线与校准曲线评价模型的区分度和校准度。ROC曲线下面积AUC值为0.861,95%可信区间为0.818-0.905,展现出相当高的诊断价值;校准曲线显示模型的预测值与实际观测值一致性良好。此外,采用决策曲线评价模型实用性,结果显示模型具有良好的临床有效性。绘制了列线图用以展示PBC患者发生UDCA治疗应答不良的概率,使结果更加直观。5.模型队列中当以0.205作为截断值时,预测模型具有最大约登指数为0.620,此时模型的敏感性和特异性分别为0.795和0.825,阳性似然比和阴性似然比分别为4.547和0.249。以模型的最佳截断值为界将应答相关队列分为模型评分0.205组和模型评分≥0.205组,进行组间差异比较。模型评分0.205组年龄、自噬检出率,ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、APRI、FIB-4 水平,GLOBE 评分、UK-PB C评分、UDCA应答不良率低于模型评分≥0.205组,ALB水平高于模型评分≥0.205组;病理早期患者比例高于模型评分≥0.205组,病理晚期患者比例低于模型评分≥0.205 组(P0.05)。6.通过亚组分析进一步探究,分别进行应答情况的自噬检出率分层分析和预测模型评分UDCA应答不良率的分层分析,结果显示在病理早期和病程早中期应答良好患者与应答不良患者间自噬检出率差异显著,并且该预测模型在疾病的不同病理分期以及不同的病程进展阶段下均具有良好的预测价值(P0.05)。结论:发现了自噬与PBC患者的病情程度和UDCA治疗应答存在相关性,在治疗基线时肝脏穿刺电镜检查观察到自噬体的患者病情更严重,并且可作为预测UDCA治疗应答不良的的危险因素;在以往模型基础上构建的自噬相