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强直性脊柱炎HLA-B27基因多态性和骨代谢研究

强直性脊柱炎HLA-B27基因多态性和骨代谢研究

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作者：余建林南昌大学

学位级别：硕士

背景:强直性脊柱炎(AS)是一种风湿性疾病,多为慢性进展性,常常导致中轴及外周关节损害,青年男性的发病率高于女性;主要临床表现为骶髂关节和脊柱附着点的炎性病变,最终可导致患者关节功能障碍,甚至最终功能丧失,严重的影响患者的生活质... 详细信息

背景:强直性脊柱炎(AS)是一种风湿性疾病,多为慢性进展性,常常导致中轴及外周关节损害,青年男性的发病率高于女性;主要临床表现为骶髂关节和脊柱附着点的炎性病变,最终可导致患者关节功能障碍,甚至最终功能丧失,严重的影响患者的生活质量。研究证实AS的发病和患者基因相关,如人类白细胞表面抗原-B27(HLA-B27)基因;HLA-B27在AS患者中具有较高的阳性率,为90%,明显高于健康人群。以中轴及外周关节关节囊、肌腱和韧带的骨附着点为中心的慢性炎症是AS疾病的主要特点,最终造成软骨破坏和骨质侵蚀,并导致组织纤维化及骨化,最终使整个韧带完全骨化。AS具有明显病理性成骨过程,致残的主要原因是病理性成骨导致脊柱和关节的骨化。AS患者在病理性成骨的同时,也会有骨质疏松或者骨质减少的发生,频率为50%2%。目的:研究江西地区汉族人群AS患者的HLA-B27抗原及等位基因亚型分型和分布,分析该地区AS患者基因亚型的特点,并探讨其与AS疾病的关系。研究与HLA-B27配对的非B27等位基因在AS疾病中分别的特点,并分析其与AS疾病的关系。研究AS患者骨代谢指标水平变化的特点,分析其水平变化与AS疾病的关系。方法:收集的128例AS患者血液标本为2016年1月至2018年6月在南昌大学第二附属医院门诊或住院患者的;在相同时间段内,收集该医院就诊的类风湿关节炎(RA)患者76例、系统性红斑狼疮(SLE)患者62例及体检中心的健康人群(HP)50例的血液标本为对照组。AS患者组和对照组的HLA-B27抗原表达情况,采用流式细胞术(FCM)方法检测。HLA-B27基因检测和亚型分型的鉴定,使用序列特异性引物聚合酶链式反应(PCR-SSP)分析。采用化学发光法检测骨代谢指标[骨钙素(OC)、甲状旁腺素(PTH)、25-羟维生素D(25-(OH)D]、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPINP)和β-胶原特殊序列(β-CTX))的水平。结果:1.研究对象共纳入316例,其中AS 128例,对照组188例(RA:76,SLE:62,HP:50)。AS组HLA-B27基因的阳性率高于对照组(93%vs.3.7%,P<0.01)。AS组的男性人群比例高于对照组,平均年龄低于RA及HP组。***法检测HLA-B27抗原在诊断AS疾病时具有一定的临床价值;其特异度和灵敏度分别为94.7%和94.5%,阳性预测值和阴性预测值分别为92.4%和96.2%。PCR-SBT法检测HLA-B27基因诊断AS的特异度和灵敏度分别为96.3%和93.0%;阳性预测值和阴性预测值分别为94.4%和95.3%。***组的HLA-B等位基因检出率以HLA-B27最高,为94.53%;其次为HLA-B40、HLA-B15、HLA-B46和HLA-B51,检出率分别为28.91%、15.63%、14.06%和9.38%。HLA-B27共检测出4种亚型,分别为HLA-B2704、HLA-B2705、HLA-B2707和HLA-B2715。B2704、B2705、B2707和B2715占HLA-B27亚型的构成比分别为87.40%、9.24%、2.52%和0.84%。4.与HLA-B27配对的等位基因中,以HLA-B40等位基因构成比最高,为29.06%;其次为HLA-B15、HLA-B46,构成比分别为13.68%和11.97%。***组的25-(OH)D水平均低于RA、SLE和HP组;PTH水平低于RA和SLE组。AS组的OC和β-CTX水平高于RA、SLE和健康对照组。结论:1.江西地区汉族人群AS患者的HLA-B等位基因以HLA-B27最多见,HLA-B40、HLA-B15、HLA-B46和HLA-B51次之。AS人群中共检测出4种HLA-B27亚型,分别为HLA-B2704、HLA-B2705、HLA-B2707和HLA-B2715,以HLA-B2704为主要基因亚型。***-B27基因和抗原的检测对AS诊断具有较高临床价值。3.与HLA-B27配对的等位基因中,以HLA-B40等位基因最常见。***患者25-(OH)D和PTH的平均水平低于对照组,OC和β-CTX平均水平高于对照;AS患者存在异常骨代谢和成骨的过程。

关键词：强直性脊柱炎人类白细胞抗原-B27 基因亚型 25-羟维生素D 骨钙素

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类风湿关节炎患者血清中DKK-1、COMP及TTR水平变化在病程进展中的临床意义

类风湿关节炎患者血清中DKK-1、COMP及TTR水平变化在病程进展中的...

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作者：王群霞南昌大学

学位级别：硕士

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抗纺锤体抗体检测在小细胞肺癌诊断中的潜在价值

抗纺锤体抗体检测在小细胞肺癌诊断中的潜在价值

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作者：田永建南昌大学

学位级别：硕士

研究背景:小细胞肺癌(SCLC)的早期诊断是目前临床面临的巨大挑战。抗纺锤体抗体(MSA)是一种与SCLC发生发展相关的自身抗体,其对SCLC的诊断价值不明。神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)是临床上常用的肿瘤标志物,NSE... 详细信息

研究背景:小细胞肺癌(SCLC)的早期诊断是目前临床面临的巨大挑战。抗纺锤体抗体(MSA)是一种与SCLC发生发展相关的自身抗体,其对SCLC的诊断价值不明。神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)是临床上常用的肿瘤标志物,NSE或ProGRP单独诊断SCLC存在敏感性或特异性不足的缺点。MSA作为潜在肿瘤标志物单独及联合NSE和ProGRP对提高SCLC诊断水平的价值有待探讨。目的:本研究旨在探究单独检测MSA及联合NSE和ProGRP对提高SCLC诊断水平的价值。方法:纳入南昌大学第二附属医院确诊的SCLC患者128例,其中包括病变局限期49例和广泛期79例,对照组为非小细胞肺癌(NSCLC)患者130例,肺良性病变(BLD)患者50例(其中肺结节12例,慢性阻塞性肺疾病13例,间质性肺病17例,肺结核8例),健康对照(HC)50例。MSA检测使用间接免疫荧光(IIF)与ELISA,和电化学发光法检测NSE和ProGRP。对比分析各指标水平4组间差异,通过绘制ROC曲线对各指标诊断SCLC的价值进行评价。结果:SCLC和NSCLC组有吸烟史人数占比分别为88.29%和89.23%,吸烟指数分别为63.43±26.67包/年和62.17±25.07包/年,均显著高于BLD及健康对照人群。SCLC组MSA阳性率为51.56%,且MSA、NSE和ProGRP水平较NSCLC、BLD及HC组患者明显升高。MSA、NSE和ProGRP诊断SCLC的曲线下面积(AUC)(95%CI)分别为0.856(0.815-0.890)、0.809(0.765-0.849)和0.905(0.870-0.934)。MSA最佳截断值为66.36pg/ml,诊断SCLC的特异度高达93.94%;MSA、NSE和ProGRP等指标联合的AUC(95%CI)最大为0.964(0.940-0.981)。此外,广泛期SCLC患者MSA、NSE和ProGRP水平显著高于局限期患者。结论:SCLC患者血清MSA水平升高,对SCLC诊断具有中等以上价值和较高的特异性。MSA联合NSE和ProGRP能提高SCLC诊断水平,可作为SCLC诊断及分期的参考指标。

关键词：小细胞肺癌抗纺锤体抗体神经元特异性烯醇化酶胃泌素释放肽前体

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MSA和ACA联合MAD2诊断小细胞型肺癌的临床意义

MSA和ACA联合MAD2诊断小细胞型肺癌的临床意义

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作者：吴洋南昌大学

学位级别：硕士

背景:有丝分裂阻滞蛋白基因(MAD2)是调控细胞有丝分裂过程中纺锤体组装检测点(SAC)的重要基因,在多种肿瘤类型中表达,但表达量各异,在小细胞型肺癌(SCLC)中的表达情况暂不明确。MSA和ACA是自身抗体成分中的两种重要类型,其所对应的靶抗... 详细信息

背景:有丝分裂阻滞蛋白基因(MAD2)是调控细胞有丝分裂过程中纺锤体组装检测点(SAC)的重要基因,在多种肿瘤类型中表达,但表达量各异,在小细胞型肺癌(SCLC)中的表达情况暂不明确。MSA和ACA是自身抗体成分中的两种重要类型,其所对应的靶抗原在有丝分裂过程中起到至关重要作用,已有相关研究证实ACA在肿瘤患者体内有表达,但这两种自身抗体在SCLC中的表达情况尚待探究。目的:本研究旨在通过检测MAD2、MSA和ACA抗体的表达,探究3种指标联合应用对诊断SCLC的临床价值。方法:采用随机对照试验,收集2011年12月至2016年12月在南昌大学第二附属医院门诊及住院就诊的120例SCLC、110例非小细胞型肺癌(NSCLC),115例肺结节(PN)和110例健康对照组(HG)患者的全血标本及血清,全血标本用荧光定量PCR(qt-PCR)法检测MAD2基因的表达,血清标本用间接免疫荧光法(IIF)检测MSA及ACA的表达。结果:除PN和HG组外,在SCLC和NSCLC组患者中均检测到MAD2表达;MAD2在SCLC中表达量比NSCLC组高(P明显提高诊断特异性和敏感性,为SCLC的早期诊断提供理想的指标。

关键词：小细胞型肺癌 MAD2 MSA ACA

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血清多配体蛋白聚糖-4对类风湿关节炎诊断及疾病活动度评估的临床研究

血清多配体蛋白聚糖-4对类风湿关节炎诊断及疾病活动度评估的临床...

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作者：李娟南昌大学

学位级别：硕士

研究背景:类风湿关节炎(RA)是一种病理机制复杂的慢性自身免疫性疾病,临床表现具有多样性,主要导致关节炎症,此外还会影响皮肤、心脏等其他器官。RA的关节炎症是长期慢性的,且会导致畸形甚至残疾,而此变化常不可逆,早期诊断及时干预是... 详细信息

研究背景:类风湿关节炎(RA)是一种病理机制复杂的慢性自身免疫性疾病,临床表现具有多样性,主要导致关节炎症,此外还会影响皮肤、心脏等其他器官。RA的关节炎症是长期慢性的,且会导致畸形甚至残疾,而此变化常不可逆,早期诊断及时干预是该疾病诊疗的关键。目前,临床上RA的初步诊断主要是通过患者临床症状再结合实验室指标如类风湿因子(RF)的方式,但是与其他关节疾病和其他自身免疫性疾病的鉴别诊断上仍存在一定的困难。尤其是当RA临床表现不典型时,易与其他关节炎相关的疾病或其他自身免疫性疾病混淆,容易引起误诊,错过最佳治疗时机。近年来,研究发现多配体蛋白聚糖-4(SDC-4)参与了RA的致病机制,介导有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导,在RA疾病的滑膜成纤维细胞中异常表达。SDC-4还可以作为肝素结合生长因子的独立受体,且可稳定生长因子和其他细胞膜受体之间的相互作用形成配体-肝素-受体复合物。研究发现,SDC-4通过调控蛋白激酶α(PKCα)信号通路和细胞外信号调控激酶1/2(ERK1/2)信号通路,可影响内皮细胞迁移和增殖。而MAPK信号通路、PKCα信号通路和ERK1/2信号通路都是RA重要的致病机制。临床上,目前通常使用疾病活动度评分28(DAS28)来评估RA的疾病活动,其主要的内容包括患者压痛关节数(TJC)、肿胀关节数(SJC)、医务工作者总体评估表(EGA)、患者总体评估(PGA)和视觉模拟标尺(VAS)100mm等。有研究显示,血清SDC-4在活动性RA患者水平较高,这提示该指标可能对RA活动度评估有临床研究价值。目的:探究血清SDC-4对RA诊断及其与RA疾病活动度的临床价值。方法:本研究选取江西某大型综合性三甲医院RA 141例、非类风湿关节炎(non-RA)250例及同期健康对照组(HC)60例。根据DAS28评分判断疾病活动度对RA组别进行亚组分组:RA-stable、低疾病活动度RA(L-active)、中疾病活动度RA(M-active)和高疾病活动度RA(H-active)。采用ELISA法检测血清SDC-4水平;采用化学发光免疫法(i Flash 3000-C化学发光免疫分析仪)测血清抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-CCP);免疫散射比浊法(IMMAGE800特定蛋白分析系统)检测RF、抗链球菌溶血素“O”(ASO)、C-反应蛋白(CRP)血清水平;采用魏氏法(全自动快速血沉分析仪Roller 20)测血沉(ESR),并绘制各指标工作特征曲线(ROC)。用斯皮尔曼相关性分析方法,分析SDC-4与TJC、SJC、患者总体评估(PGA)等临床资料的相关性。分析不同活动度RA患者的SDC-4水平差异性。结果:***、non-RA和HC 3组研究对象的性别及年龄,经χ检验及方差分析,结果显示均无显著统计学差异(P>0.05)。分析3组各指标水平,SDC-4在RA、non-RA和HC 3组水平分别为1272.65±718.19 pg/ml、757.11±422.30 pg/ml和385.44±90.85 pg/ml。统计分析显示,RA组SDC-4、anti-CCP、RF和ESR水平均显著高于non-RA和HC,差异有统计学意义(P<0.01);在non-RA组,血清ASO水平显著高于RA和HC,差异有统计学意义(P<0.01)。***曲线评价血清SDC-4、anti-CCP、RF、ASO、ESR和CRP对RA诊断价值,Cut-off值分别为967.32 pg/ml、120.90 U/ml、62.51 IU/ml、130.31IU/ml、33.10 mm/h和15.13 mg/l。AUC最高为anti-CCP(0.93),具有较高的诊断水平;SDC-4、RF的AUC分别为0.79、0.82均达到中等诊断水平;ASO、ESR和CRP的AUC分别为0.52、0.59和0.51诊断价值较低。3.分析血清SDC-4、anti-CCP、RF、ASO、ESR和CRP水平对RA临床评价,结果显示各指标的特异度依次为87.74%、94.84%、69.35%、60.00%、54.84%和57.10%。诊断RA的特异度最高是anti-CCP;SDC-4仅次之。4.并联分析结果显示,YDI最高的组合是SDC-4/anti-CCP,其对应的灵敏度和特异度分别为89.16%和83.21%。串联分析结果显示,YDI最高的组合是anti-CCP/RF,其对应的灵敏度和特异度分别为53.18%和98.42%。5.对RA组血清SDC-4与anti-CCP、RF等结果进行斯皮尔曼相关性分析:结果显示血清SDC-4与RF、CRP、SJC、PGA、DAS28相关系数分别为0.41、0.26、0.38、0.37、0.23,差异有统计学意义(P<0.01

关键词：类风湿关节炎多配体蛋白聚糖-4 抗环瓜氨酸多肽抗体类风湿因子 DAS28评分

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抗纺锤体抗体和抗着丝点抗体检测在诊断小细胞肺癌中的临床应用

抗纺锤体抗体和抗着丝点抗体检测在诊断小细胞肺癌中的临床应用

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作者：明凤南昌大学

学位级别：硕士

目的：探讨抗纺锤体抗体(MSA)和抗着丝点抗体(ACA)检测对小细胞肺癌(SCLC）患者的诊断价值及临床意义。方法：对南昌大学第二附属医院2011年9月～2013年9月符合纳入标准的167例SCLC患者、381例其他病种患者及60例健康对照，采用以HEp-... 详细信息

目的：探讨抗纺锤体抗体(MSA)和抗着丝点抗体(ACA)检测对小细胞肺癌(SCLC）患者的诊断价值及临床意义。方法：对南昌大学第二附属医院2011年9月～2013年9月符合纳入标准的167例SCLC患者、381例其他病种患者及60例健康对照，采用以HEp-2细胞和全新HEp-20-10细胞株为基质的间接免疫荧光法（IIF）及ELISA法检测MSA;采用以HEp-2细胞为基质的IIF法检测ACA和抗核抗体(ANA)，并对其结果进行回顾性分析。结果： ①以HEp-2细胞为基质的IIF法检测SCLC患者MSA和ACA的阳性率分别为31.7%和28.1%，均显著高于其他病种患者及健康对照，P<0.01，差别有显著统计学意义;②以HEp-20-10细胞为基质的IIF法检测SCLC患者MSA，阳性率提高到37.1%;③ELISA法检测SCLC患者MSA的平均浓度为92.0pg/ml，显著高于其他病种患者及健康对照，P<0.01，差别有显著统计学意义;④ELISA法、HEp-2细胞和HEp-20-10细胞为基质的IIF法检测SCLC患者MSA经一致性分析比较，HEp-2细胞基质的IIF法和HEp-20-10细胞基质的IIF法kappa值为0.855，一致性很好;ELISA法与IIF法比较，一致性一般，ELISA法更好;⑤串并联分析显示ELISA法与IIF法联合检测可使SCLC患者MSA阳性检出率达50.9%，约登指数为0.459;⑥两法检测MSA诊断SCLC的临床评价比较，ELISA法敏感性、准确性和阴性预测值最好;而HEp-20-10细胞基质的IIF法特异性、阳性预测值和阳性似然比更佳。⑦SCLC、其他病种患者中ANA阳性率显著高于健康对照。结论： SCLC患者血清中存在MSA和ACA自身抗体，二者与SCLC有很强的正相关性，可能参与SCLC的发生发展，对SCLC的早期检测、临床诊断及潜在的治疗方法有一定应用价值。

关键词：小细胞肺癌抗纺锤体抗体抗着丝点抗体抗核抗体

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基于生物信息学筛选的NUF2基因在小细胞肺癌中的表达及功能研究

基于生物信息学筛选的NUF2基因在小细胞肺癌中的表达及功能研究

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作者：刘艳招南昌大学

学位级别：硕士

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信号素3A对类风湿关节炎合并骨质疏松的诊断价值

信号素3A对类风湿关节炎合并骨质疏松的诊断价值

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作者：宋丽云南昌大学

学位级别：硕士

研究背景:类风湿关节炎(RA)是最常见的免疫反应介导的疾病之一,由于关节滑膜的持续性炎症,导致局部骨质破坏或全身骨质丢失,使RA合并骨质疏松(RA-OP)的发生风险是普通人的2倍,而OP会导致骨折的风险增加,影响患者的生活质量甚至威胁生命... 详细信息

研究背景:类风湿关节炎(RA)是最常见的免疫反应介导的疾病之一,由于关节滑膜的持续性炎症,导致局部骨质破坏或全身骨质丢失,使RA合并骨质疏松(RA-OP)的发生风险是普通人的2倍,而OP会导致骨折的风险增加,影响患者的生活质量甚至威胁生命。现今临床上诊断OP多以双能X射线吸收检测法(DXA)为主,但此种方法在OP发生早期的诊断灵敏度不足,且存在一定的放射污染。有研究表明,骨代谢标志物在OP早期阶段表达异常,可以为OP的早期诊断提供帮助。临床常用的骨代谢标志物包括25羟基维生素D[25(OH)D]、甲状旁腺激素(PTH)、I型前胶原氨基末端肽(P1NP)、β-胶原降解产物(β-cross)等,但这些骨代谢标志物在其他的关节炎疾病和自身免疫性疾病中也存在表达差异,导致临床上对RA-OP的诊断仍然存在困难。信号素3A(Sema3A)是一种分泌型的糖蛋白,最初被认为对神经轴突的生长具有调节作用,近年研究发现Sema3A广泛表达于人体多种细胞中,并参与重要的生理活动,如细胞的迁移、肿瘤的生长、血管的生成、免疫调节及骨质代谢等多种生物学过程中。有研究报道Sema3A参与到RA疾病的免疫反应过程中,还有研究显示Sema3A与骨质代谢密切相关,具有促进成骨细胞且抑制破骨细胞的功能。然而Sema3A与RA-OP的研究鲜有报道。本研究以RA-OP为实验组,其他关节疾病、自身免疫疾病以及健康人群作为对照组,探究Sema3A及骨代谢标志物对RA-OP的诊断价值。目的:探究Sema3A及骨代谢标志物在RA-OP患者中的诊断效能,并研究Sema3A与骨代谢标志物的相关性。方法:本研究一共纳入2020年1月至2022年12月于赣州市人民医院门诊或住院确诊的RA-OP患者45例,非RA-OP组(non-RAOP)402例及同期健康体检者(HC)60例。其中疾病对照组包括:RA合并骨量减低(RA-OST)47例、单纯RA(pur-RA)116例,骨关节炎(OA)55例、强直性脊柱炎(AS)51例、痛风关节炎(GA)30例、系统性红斑狼疮(SLE)51例、皮肌炎(DM)27例和系统性硬化症(SSc)25例。对于所有入选对象,分别检测以下指标:(1)ELISA法测定Sema3A蛋白,试剂购自泉州市睿信生物科技有限公司;(2)电化学发光法测定P1NP和β-Cross,采用德国生产的罗氏cobas e601全自动电化学发光仪及配套试剂;(3)化学发光法测定25(OH)D和PTH,采用美国生产的西门子Atelica全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂;(4)骨密度的测定采用美国HOLOGIC公司生产的双能X线骨密度仪,测定RA患者腰椎L1-4、股骨颈和髋部。利用统计方法比较各组间结果差异,通过绘制ROC曲线比较Sema3A和骨代谢标志物对RA-OP的诊断价值。结果:(1)RA-OP、non-RAOP和HC 3组受试对象,年龄经单因素ANOVA检验分析,结果P>0.05,无统计差异;性别经χ检验,结果P>0.05,无统计学差异,具有可比性。(2)Sema3A在HC、non-RAOP和RA-OP表达水平依次减低,分别为46.61±14.51(ng/m L)、34.57±11.76(ng/m L)和21.08±6.51(ng/m L),两两比较具有显著统计学差异(P<0.01)。且RA-OP组的Sema3A表达量与每一组疾病对照组均存在统计学差异(P<0.05)。(3)绘制ROC曲线分析在所有入组对象中诊断RA-OP的诊断价值,其中Sema3A的AUC最大,为0.8512,超过了β-cross、P1NP等。在cut-off值为27.94(ng/m L)时,与其他所有指标比较,Sema3A具有最大的灵敏度(93.33%)和最大的约登指数(0.68)。Sema3A对RA-OP具有较好的诊断价值。且Sema3A联合P1NP时AUC高达0.8883,使RA-OP诊断水平得到提高。(4)绘制ROC曲线探究各指标在罹患RA疾病的患者(即RA-OP、RA-OST和pur-RA患者)中诊断RA-OP时,AUC最大的为β-cross(AUC=0.8307),然后依次为Sema3A、25(OH)D、P1NP等。Sema3A(AUC=0.8185)表现为中等以上诊断价值。(5)将RA-OP组中Sema3A的水平与各指标进行Pearson相关性分析,结果显示Sema3A与β-Cross(r=-0.648,P<0.01)呈负相关,与P1NP(r=0.392,P<0.01)呈正相关。结论:Sema3A对RA-OP具有较好的诊断价值,且联合β-cross、P1NP指标可提高RA-OP与其他疾病的鉴别诊断水平,Sema3A可以为RA-OP的治疗提供实验数据。

关键词：类风湿关节炎合并骨质疏松信号素3A β-胶原特殊序列降解产物 Ⅰ型胶原氨基端延长肽 25羟基维生素D 甲状旁腺激素

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CTHRC1在类风湿关节炎中的临床应用和对成纤维样滑膜细胞的作用及其机制研究

CTHRC1在类风湿关节炎中的临床应用和对成纤维样滑膜细胞的作用及...

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作者：胡廷婷南昌大学

学位级别：硕士

背景:类风湿关节炎（RA）是一种发病机制复杂的主要累及关节滑膜组织,并伴随关节内血管翳的增生和进行性骨质破坏的慢性进行性自身免疫性疾病。目前,其病理机制尚不完全明确。成纤维样滑膜细胞（FLS）在RA中过度增殖和迁移,可参与血管... 详细信息

背景:类风湿关节炎（RA）是一种发病机制复杂的主要累及关节滑膜组织,并伴随关节内血管翳的增生和进行性骨质破坏的慢性进行性自身免疫性疾病。目前,其病理机制尚不完全明确。成纤维样滑膜细胞（FLS）在RA中过度增殖和迁移,可参与血管翳的形成,侵蚀关节软骨,最终造成骨质破坏。研究发现胶原三螺旋重复蛋白-1（CTHRC1）在滑膜内膜及骨-血管翳界面的RA-FLS中大量表达,但是在RA-FLS中CTHRC1的具体作用及其调控机制尚未见研究报道。因此本课题比较了RA患者血清中CTHRC1蛋白的水平;探究CTHRC1在RA病理进程中对RA-FLS生物学行为的调节作用和机制。目的:第一部分:本研究旨在明确CTHRC1对于诊断RA以及评估疾病活动度的临床价值。第二部分:体外探究CTHRC1对人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞株（MH7A）生物学行为的调控作用,主要包括增殖、迁移、侵袭和炎症因子表达等方面。方法:第一部分:本研究纳入RA患者181例,非RA患者（Non-RA）181例及健康体检者64例,ELISA法检测血清CTHRC1水平。应用DAS28-ESR将RA患者分为非活动性RA组和活动性RA组,绘制受试者工作特征（ROC）曲线确定CTHRC1单独及联合其他指标对RA的诊断价值。使用Spearman相关系数和二元Logistic回归分析血清CTHRC1浓度与RA疾病活动度的相关性。第二部分:构建sh-CTHRC1慢病毒载体,转染MH7A细胞从而下调其CTHRC1 m RNA的表达,然后应用q RT-PCR和Western Blot检测MH7A细胞中CTHRC1的敲降效果。最后通过CCK8细胞增殖实验、划痕实验、Transwell细胞迁移实验、Transwell细胞侵袭实验以及MH7A细胞中的炎症因子表达情况探究CTHRC1敲降后对MH7A细胞体外增殖、迁移、侵袭和炎症因子表达的影响。结果:第一部分:（1）RA组的血清CTHRC1[328.0（236.3～493.7）]水平明显高于健康对照组[162.2（98.7～231.9）]以及Non-RA组[173.2（120.5～279.1）]（P＜0.01）。同时,活动性RA组CTHRC1浓度明显高于非活动性RA组（P＜0.01）,且与复合疾病活动度评分及大多数指标呈正相关。（2）CTHRC1诊断RA的灵敏度和特异性分别为87.3%和76.2%,对RA的诊断具有中等以上价值。且与14-3-3η、抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-CCP）和抗突变瓜氨酸波形蛋白抗体（anti-MCV）联合检测时能够提高RA的诊断水平。（3）CTHRC1诊断RA疾病活动度的灵敏度和特异性分别为96.4%和75.5%,血清CTHRC1水平诊断活动性RA组和非活动性RA组的曲线下面积（AUC）为0.88。（4）二元Logistic回归分析显示CTHRC1是与RA病情严重程度相关的独立危险因素,OR（95%CI）为1.010（1.001～1.012）。第二部分:（1）CCK8细胞增殖实验表明,CTHRC1敲降后能促进MH7A细胞的增殖能力;（2）与sh-NC组相比,sh-CTHRC1组MH7A细胞的迁移能力明显增强（P＜0.01）;（3）Transwell细胞侵袭实验提示sh-CTHRC1组的侵袭的MH7A细胞数明显多于sh-NC组（P＜0.01）;（4）q RT-PCR表明,肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激24h后相较于sh-NC组,sh-CTHRC1组MH7A细胞内的白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-8（IL-8）的表达水平明显加强（P＜0.01）。结论:本研究从临床和细胞水平研究了CTHRC1对诊断RA和评估疾病活动度的临床价值,以及对MH7A细胞生物学行为的影响。本研究发现RA患者的血清CTHRC1水平升高,与14-3-3η、anti-CCP和anti-MCV联合检测时能够提高RA的诊断水平。同时,RA患者血清CTHRC1水平随着疾病活动度的升高而升高,与RA病情严重程度呈正相关。当MH7A细胞的CTHRC1敲降后,对细胞的增殖、迁移、侵袭以及炎症因子的表达有显著的促进作用。本研究表明CTHRC1有可能成为RA诊断及治疗的潜在靶点。

关键词：类风湿关节炎胶原三螺旋重复蛋白-1 成纤维样滑膜细胞 MH7A细胞

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Dickkopf-1检测在诊断绝经期女性类风湿关节炎合并骨质疏松患者中的临床意义

Dickkopf-1检测在诊断绝经期女性类风湿关节炎合并骨质疏松患者中...

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作者：裴子欢南昌大学

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背景:类风湿关节炎(RA)是一种慢性进行性自身免疫性疾病,以增生性侵袭性滑膜炎为特征,可导致关节破坏、软骨和骨的侵蚀,甚至致残和死亡。然而,长期使用高剂量甚至低剂量糖皮质激素可导致骨量丢失,降低骨质量,甚至增加骨折风险。因此,继... 详细信息

背景:类风湿关节炎(RA)是一种慢性进行性自身免疫性疾病,以增生性侵袭性滑膜炎为特征,可导致关节破坏、软骨和骨的侵蚀,甚至致残和死亡。然而,长期使用高剂量甚至低剂量糖皮质激素可导致骨量丢失,降低骨质量,甚至增加骨折风险。因此,继发性骨质疏松症(OP)的发生是除了 RA疾病本身的原因还是其他相关因素造成的,如类固醇激素治疗和高龄及其绝经期女性激素代谢紊乱等,但是病因仍不明确。RA常伴有关节周围或全身性骨量流失乃至OP,然而,RA是否诱发继发性OP仍有争议。最近的研究表明,Dickkopf-1(DKK1)是无翼信号通路(Wnt)的抑制剂,参与骨稳态的调节,DKK1的过表达与RA骨质破坏及全身骨量的流失有关。DKK1依赖于Wnt信号通路的共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5),LRP5通过骨细胞表达来调控成骨细胞生成和破骨细胞活化,如果激活此突变功能区导致高表型骨量增加,而DKK1与LRP5结合可使此功能突变区缺失导致OP的发生,DKK1在RA和OP的患者中均升高,本研究的目的是进一步探究DKK1在绝经期女性RA合并OP(RAO)患者及各对照组的检测水平及相关研究。目的:探讨Dickkopf-1在绝经期女性RAO患者的检测水平和临床诊断意义。方法:收集2019年4月至2020年11月在南昌大学第二附属医院确诊的50例RAO绝经期女性患者、105例RA绝经期女性患者(RA)和45例OP绝经期女性患者(OP)及健康对照(HC)为该院同期40名绝经期女性。血清DKK1、抗环瓜氨酸多肽抗体(抗-CCP)和抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(抗-MCV)采用ELISA法检测;红细胞沉降率(ESR)采用毛细管法、C-反应蛋白(CRP)和类风湿因子(RF)采用速率散射比浊法、骨代谢指标甲状旁腺素(PTH)、I型胶原C-末端肽(CTx)、25-羟维生素D3(25OHD3)、Ⅰ型前胶原N-末端肽(PINP)和骨钙素(OC)均采用电化学发光法、骨碱性磷酸酶(BALP)采用色谱法等检测;用Lunar Prodigy双能X线(DXA)检测所有患者包括全髋和腰椎L1～4等部位骨密度(BMD)。结果:①结果分析RAO组、RA组、OP组和HC组等4组间的DKK1、PTH、CTx、25OHD3、PINP、BALP、OC、ESR、CRP、BMI、骨折史、全髋 BMD、全髋 T分数、腰椎L1～4 BMD、腰椎L1～4T分数等指标,其中,DKK1、PTH、25OHD3、ESR、CRP、BMI、骨折史、全髋T分数、全髋T分数、腰椎L1～4 BMD、腰椎L1～4 T分数等指标组间差异具有统计学意义(P<0.01);DKK1在RAO组分别与RA组、OP组和HC组等3组间两两比较差异均具有统计学意义(P<0.01),骨折史RAO组与RA组和HC组之间差异具有统计学意义(P<0.01)。②DKK1(ELISA法)与骨代谢指标(电化学发光法和色谱法)和BMD相关指标(双能X线)等指标间检测方法的差异比较,结果显示,两指标检测方法间均有差异且具有统计学意义(P<0.01)。③DKK1与各指标进行双变量相关性分析血清DKK1与CRP、骨折史及PINP呈正相关性(P<0.05),与BMI、全髋BMD、全髋T分数、腰椎L1～4 BMD及腰椎L1～4 T分数等指标呈负相关性(P<0.05),随后进行了多元线性回归分析,结果发现DKK1与骨折史和PINP呈独立正相关(β=0.145,P=0.016和β=0.178,P=0.014),与全髋T分数呈独立负相关(β=-0.374,P=0.000)。④RAO组分别与RA组、OP组和HC组进行ROC曲线分析,其中,与RA组比较其特异性(Spe)和阴性预测值(NPV-)临床诊断效能最优分别为86%和90.3%均优于与OP组;与HC组比较其曲线下面积(AUC)、灵敏度(Sen)、约登指数(YDI)及阳性预测值(PPV+)的临床诊断效能最高分别为0.95、94%、0.777和93%均优于与OP组,提示DKK1在绝经期女性RAO患者中具有良好的临床诊断效能和诊断价值。⑤将RA患者中是否发生OP(合并OP=1,未合并OP=0)为应变量,以DKK1、PTH、25OHD3、ESR、CRP、BMI、是否发生骨折、DAS28(ESR)、抗-CCP、抗-MCV、RF为自变量,采用Logistic回归分析探讨RAO患者的危险因素,结果显示:DKK1、CRP、RF、DAS28(ESR)评分、25OHD3 为 RAO 发生的危险因素;BMI和PTH为RAO发生的保护性因素。然而,在单因素分析中具有意义(P<0.05)的用多因素Logistic回归分析结果发现仅有DKK1是RAO的独立危险因素。结论:RAO组与RA组、OP组和HC组相比,血清DKK1在绝经期女性RAO患者中检测水平

关键词：绝经期女性类风湿关节炎骨质疏松 Dickkopf-1 骨代谢

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