检索结果-南通市图书馆

作者：刘扬扬齐鲁工业大学

学位级别：硕士

水飞蓟宾是从水飞蓟的种皮中提取得到的中药有效成分,具有清除自由基、抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤和保护肝脏等作用,特别适用于治疗病毒性肝炎,是一种低毒高效的保肝药,且对前列腺癌、结肠癌、乳腺癌等癌细胞增殖具有较强抑制作用。但水... 详细信息

水飞蓟宾是从水飞蓟的种皮中提取得到的中药有效成分,具有清除自由基、抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤和保护肝脏等作用,特别适用于治疗病毒性肝炎,是一种低毒高效的保肝药,且对前列腺癌、结肠癌、乳腺癌等癌细胞增殖具有较强抑制作用。但水飞蓟宾水溶性差,现上市剂型为片剂和胶囊剂,生物利用度较低,严重影响了临床药效的发挥,使其应用和推广严重受限。本课题以水飞蓟宾为模型药物,核壳结构纳米结晶为关键技术,构建水飞蓟宾纳米结晶给药系统。纳米结晶技术是通过减小药物粒径,增加药物粒子的表面积,进而改善药物溶解度和溶出速率,从而提高其在人体的生物利用度和药物疗效;并能改善患者耐受性,减少增溶剂和潜溶剂等辅料的用量,避免辅料带来的不良反应。本课题以水飞蓟宾为模型药物,以PEG化改性的壳聚糖为多效应稳定剂,联合可生物降解的聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)为纳米笼载体,通过反溶剂沉淀法制备纳米笼式纳米结晶,构建溶出速率可控和体内过程可预期的纳米结晶递药系统。本课题主要研究内容:处方前研究;纳米结晶处方工艺的研究与制备,包括载体材料的制备,运用单因素法和星点-设计效应面法优化工艺与参数;水飞蓟宾纳米结晶制剂学性质研究,包括体外溶解度与溶出速率试验、形貌与粒径分析、晶型及结构确认与稳定性研究;新西兰家兔耳缘静脉注射水飞蓟宾纳米结晶的药物代谢动力学研究等。采用紫外分光光度法建立了水飞蓟宾的体外分析方法,水飞蓟宾在浓度为1-50μg·mL范围内线性关系良好,日间、日内精密度试验结果和回收率试验结果均符合药物分析方法学要求。水飞蓟宾理化性质研究表明,水溶性较差且溶解度随pH值的增大而增加,在正辛醇-水中的分配系数Log P约为1.8,脂溶性与透过性较好,属于BCSⅡ类化合物,因此,用纳米结晶技术提高其溶解度和溶解速率可改善水飞蓟宾的生物利用度。聚乙二醇-聚己内酯纳米笼载体的制备并对其进行结构确认;采用反溶剂沉淀法制备水飞蓟宾纳米结晶,对处方工艺及参数进行了相应优化;采用单因素法研究了有机溶剂和稳定剂的种类,有机相和反溶剂相的比例及注入的速度,超声时间,结晶温度对粒径和PDI的影响,确定了最佳纳米笼式水飞蓟宾纳米结晶制备的工艺参数。运用星点设计-效应面法,以粒径,PDI和Zeta电位值为考察指标,建立相应数学模型,确定了最终的药物浓度和稳定剂浓度。最优处方条件下制备的水飞蓟宾纳米结晶粒径为137.60 nm,多分散系数为0.101,Zeta电位为-28.72mV,且该处方工艺具有良好重复性。根据透射显微镜、原子力显微镜研究表明,水飞蓟宾纳米结晶呈规整球形,分散性较好且分布较均匀。初步稳定性试验研究表明,纳米笼式水飞蓟宾纳米结晶在4℃下存储较稳定,且放置4周粒度分布无明显变化。为进一步提高纳米结晶的物理稳定性,进行了真空冷冻干燥工艺研究,以冻干品的外观、色泽和再分散性为指标,确定5%(w/v)甘露醇为最佳冻干保护剂。对冻干品的形貌,晶型结构和稳定性进行了研究,采用扫描电子显微镜观察表明纳米笼式纳米结晶呈现壳核结构,表面光滑,粒子大小较均一;DSC和XPRD法研究水飞蓟宾的晶型结构,结果表明反溶剂沉淀法和冷冻干燥过程并未改变水飞蓟宾晶型结构;FTIR研究表明,冻干品中水飞蓟宾的分子结构未发生改变仍保持原料药的分子结构,保证了药物的生物活性;冻干品在2-8℃条件下放置6个月后,粒径略增大,外观和再分散性无明显变化,稳定性显著提高;冻干品的溶解度较于水飞蓟宾原料药由31.29μg·mL增大到110.84μg·mL,增溶效果明显;对冻干品进行体外释药性的研究表明,冻干品溶出速率较原料药有明显提高。采用HPLC法建立了新西兰家兔血浆中水飞蓟宾含量测定分析方法。新西兰家兔耳缘静脉注射水飞蓟宾原料药或纳米结晶冻干品10 mg·kg,经DAS 3.0药动学程序计算,得到原料药、冻干品的主要药动学参数。纳米结晶组C和AUC均高于溶液组,表明纳米结晶技术和PEG-PCL纳米笼载体可提高水飞蓟宾的生物利用度和改善体内药动学特征,有利于实现药物在体内长循环和可控式给药。本课题制备了纳米笼式水飞蓟宾纳米结晶,粒径较小且稳定性高,经静脉注射给药后明显提高水飞蓟宾在血液中浓度和滞留时间,有利于药效的发挥,为实现水飞蓟宾纳米结晶静脉给药提供了新思路。

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同方学位论文库评论

ZnO半导体晶面调控及性能研究

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作者：刘雨齐鲁工业大学

学位级别：硕士

在本论文中,以ZnO为研究对象,通过水热法和溶剂热法,调节不同的实验条件,成功实现了对ZnO纳米半导体材料形貌和性能的调控。在第1章中,首先主要概括了纳米半导体材料的相关知识及研究应用现状,简单介绍了ZnO纳米半导体材料的相关研究现... 详细信息

在本论文中,以ZnO为研究对象,通过水热法和溶剂热法,调节不同的实验条件,成功实现了对ZnO纳米半导体材料形貌和性能的调控。在第1章中,首先主要概括了纳米半导体材料的相关知识及研究应用现状,简单介绍了ZnO纳米半导体材料的相关研究现状,应对当前的研究现状归纳出目前的研究存在的难题和困境,针对目前的问题提出有效的解决方案,同时以ZnO纳米半导体为例,阐述了半导体光催化反应的机理,最后提出了本课题研究的目的意义及其内容。在第2章中,通过水热法,成功制备出暴露不同比例的{0001}活性面和高指数晶面的六方棱柱状ZnO纳米半导体材料,实验中通过改变PEG的加入量,实现了对不同晶面暴露比例的调节,通过XRD,SEM,PL等测试手段对样品的结构和形貌进行了表征,探究并提出了可能的生长机理。最后对样品的光催化性能进行了测试。在第3章中,通过一步合成水热法,制备出暴露{0001}晶面的纳米棒阵列,实验中以CTAB为添加剂,CTAB的性质和不同晶面的原子组成的差异,造成了CTAB在晶面上的吸附量不同,得到暴露{0001}晶面的样品。并且对样品进行了一系列表征,探究其生长机理。在第4章中,通过溶剂热法利用尿素作为N源,成功制备了N掺杂的ZnO纳米半导体材料,实验发现不同的掺杂量造成样品的颜色发生有规律性的变化,并且不同颜色的样品的光学性能也有差别,对样品的光催化性能进行测试并且找到了最合适的N掺杂量。在第5章中,利用溶剂热法和煅烧法制备出多孔球状和片状的ZnO纳米半导体材料,简单对样品的结构和形貌做出了表征,并且简单的测试了样品的光催化性能。在第6章中,对本论文中的工作进行了总结和梳理,概括了本论文各部分工作中的创新点。本论文在对ZnO纳米半导体材料的研究过程中,通过调节实验反应的条件,制备出具有新颖结构和良好光催化性能的ZnO样品,通过探究晶体的生长机理,对将来拓展对光催化材料的研究具有重要的意义。

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同方学位论文库评论

水飞蓟宾纳米结晶分散片的研究

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作者：马迎迎齐鲁工业大学

学位级别：硕士

本课题以水飞蓟宾为模型药物,研究固化途径与工艺对水飞蓟宾纳米结晶的影响,探讨纳米结晶制剂技术与分散片剂型有序衔接的可行性。首先,通过纳米结晶技术,制备水飞蓟宾纳米结晶,以增加溶解度和溶出速率;其次,为进一步增加水飞蓟宾纳米... 详细信息

本课题以水飞蓟宾为模型药物,研究固化途径与工艺对水飞蓟宾纳米结晶的影响,探讨纳米结晶制剂技术与分散片剂型有序衔接的可行性。首先,通过纳米结晶技术,制备水飞蓟宾纳米结晶,以增加溶解度和溶出速率;其次,为进一步增加水飞蓟宾纳米结晶的稳定性和便于后继剂型的选择,系统研究了喷雾干燥固化和真空冷冻干燥固化对纳米结晶形态、晶型、溶解性、稳定性等的影响,并优化固化工艺,筛选赋形剂,最大限度保留纳米结晶高溶解度和高溶出速率的特性与优势;最后,为给药方便和充分发挥纳米结晶优点,以分散片制剂技术,制备水飞蓟宾纳米结晶分散片,分别考察粉末直接压片法和湿法制粒压片法对分散片质量的影响,探索和验证纳米结晶技术与分散片剂型结合的可行性,并进行影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。在处方前研究中,建立了水飞蓟宾体外样品的分析方法学,在1μg/m L-20μg/m L浓度区间,水飞蓟宾浓度与吸光度间呈现较好的线性关系,相关指标符合方法学要求,能够为本文样品提供简便、快速的测定方法。水飞蓟宾溶解度随溶出介质p H增加而增大,在胃肠道正常生理p H范围(p H3-8)内,lg P<5,提示水飞蓟宾具有较适宜的生物渗透力,当p H=5.8时,lg P=3.38。根据溶解度和lg P值,表明水飞蓟宾属于BCS II类化合物,故通过改善水飞蓟宾溶解度和溶出速率,有利于提高其生物利用度。以反溶剂法制备水飞蓟宾纳米结晶,并进行稳定剂与制备工艺的筛选。通过筛选稳定剂、比较超声法和涡旋混匀法对水飞蓟宾纳米结晶粒度分散指数(PDI)的影响,确定其制备工艺与处方。将0.4 g水飞蓟宾溶解于100 m L无水乙醇,将0.3 g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)分散在经过0.45μm微孔滤膜过滤的400 m L超纯水中,超声处理30 min;在超声条件下有机相快速注入水相中,超声10 min,所制得的纳米结晶粒径为167.28nm,PDI为0.149。该处方和工艺所制制备的纳米结晶粒度适中,且粒径分布较窄(PDI<0.3),这有利于避免纳米结晶的熟化与沉降,表明该制剂具有一定的稳定性。为进一步提升制剂稳定性和便于剂型选择,系统研究了水飞蓟宾纳米结晶喷雾干燥和冷冻干燥对其形貌、晶态、溶出速率及稳定性的影响。以固化后纳米结晶的PDI为首要考察指标,结合粒径,对固化工艺的进样速率、赋形剂及浓度进行考察,确定喷雾干燥工艺为:新制备的水飞蓟宾纳米结晶中加入3%(w/v)甘露醇,喷雾干燥机进风口温度180℃,出风口温度80℃,风量25 m/h,进样速度为10 m L/min,所得纳米结晶粒径为232.58 nm,PDI为0.210;确定冻干工艺为:以5%(w/v)甘露醇为赋形剂,2 m L/瓶;以-80℃预冻10 h,真空度0.105 mbar、-60℃下冻干24 h,所得纳米结晶粒径为395.65 nm,PDI为0.112。喷雾干燥所得纳米结晶的扫描电镜图和原子力显微镜图呈现较为规则的球形或类球形,晶态为无定型;而冻干所得纳米结晶呈现明显的针型或棒形结构,其晶态与水飞蓟宾原料药相同。因喷干所得纳米结晶粒径较小,且为无定型态,其溶出速率较冻干所得纳米结晶大。由此可见,纳米结晶的形貌、晶态、溶出速率等重要特征较大程度上取决于固化途径与工艺。本部分研究结果提示,纳米结晶固化途径和工艺,对纳米结晶诸多制剂学性质均有较大影响,需要在制剂制备过程中进行系统考察。为发挥纳米结晶高溶出速率和溶解度特性,且制剂具有较好的稳定性和顺应性,将喷干固化的水飞蓟宾纳米结晶粉末制备成分散片。分散片最显著特征是崩解时限短(<3 min),进而充分发挥纳米结晶在提高溶出速率等方面的优势。以休止角、分散均匀性和片剂硬度为指标,考察了粉末直接压片法和湿法制粒压片法的可行性。最终确定水飞蓟宾纳米结晶分散片制备工艺为:以100片分散片计,分别将18.5 g水飞蓟宾纳米结晶粉末、14.4 g乳糖、1g CMS-Na和1g L-HPC过100目筛,在混匀后以10%PVP K30(以20%乙醇溶液配制)为黏合剂制软材,过16目筛筛分,60℃烘1.5 h,加入0.1 g硬脂酸镁,总混并压片。每片片重为0.35 g,以水飞蓟宾计为20 mg/片。所制备分散片光洁平整,硬度适中,可在3 min内完全崩解,满足《中国药典》(2020版)第四部通则相关要求。进行了水飞蓟宾纳米结晶分散片影响因素试验、加速试验和稳定性长期试验的考察。影响因素试验结果表明,高温、高湿和强光照射对水飞蓟宾纳米结晶分散片的外观性状、分散均匀性及含量没有显著影响;加速试验和长期试验中片剂外观光洁完整,能够在3 min内崩解完全,含量在90%-110%之间,各项考察指标均符合分散片的制剂学要求。本论文实现了纳米结晶制剂技术与传统剂型分散片的有序衔接,有利于促进纳米结晶制剂技术的

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TPGS/folate-PEG-DSPE长循环兼主动靶向逆转肿瘤耐药性纳米结晶给药系统的研究

TPGS/folate-PEG-DSPE长循环兼主动靶向逆转肿瘤耐药性纳米结晶给...

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作者：王路路齐鲁工业大学

学位级别：硕士

白藜芦醇是从虎杖中发现的中药有效成分,具有抗氧化性和保护肝脏作用,对乳腺癌、肺癌、皮肤癌、结肠癌等肿瘤细胞增殖具有显著抑制作用,临床应用前景广阔。然而,白藜芦醇水溶性较差,且对光热不稳定,使其应用严重受限。因此,本课题拟以... 详细信息

白藜芦醇是从虎杖中发现的中药有效成分,具有抗氧化性和保护肝脏作用,对乳腺癌、肺癌、皮肤癌、结肠癌等肿瘤细胞增殖具有显著抑制作用,临床应用前景广阔。然而,白藜芦醇水溶性较差,且对光热不稳定,使其应用严重受限。因此,本课题拟以纳米结晶技术构建高稳定性且具有靶向递送功能的白藜芦醇递药系统,该系统既能提高药物溶解度,实现药物靶向传递,且具备逆转肿瘤细胞多药耐药性潜能。本课题以白藜芦醇为模型药物,以聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-NH)对叶酸(Folate)进行接枝偶联得到的聚合物folate-PEG-DSPE为稳定剂,联合聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)通过反溶剂沉淀法制备白藜芦醇纳米结晶,构建长循环兼主动靶向逆转肿瘤细胞耐药性的纳米结晶系统。本研究的主要内容包括白藜芦醇的处方前研究;白藜芦醇纳米结晶处方工艺的筛选与制备;白藜芦醇纳米结晶理化性质的考察;白藜芦醇冻干品研究以及白藜芦醇纳米结晶体内外评价。依据紫外扫描图谱确定了白藜芦醇的最大吸收波长为306 nm。分析方法学考察结果表明线性关系在1.0.0μg·ml浓度范围内良好。日内精密度、日间精密度和回收率的测定结果显示RSD均小于2%,符合方法学要求。对白藜芦醇在不同介质中溶解度和油水分配系数进行了测定,结果显示,白藜芦醇水溶性较差,溶解度约为28.75μg·ml,在正辛醇-水中的脂水分配系数log P约为2.3,脂溶性较好。因白藜芦醇较低的溶解度限制了其应用,所以,本论文采用纳米结晶技术以增加溶解度,进而提高生物利用度。采用反溶剂沉淀法制备了TPGS与folate-PEG-DSPE修饰的白藜芦醇纳米结晶。傅里叶红外光谱与核磁共振波谱检测结果表明叶酸成功的与DSPE-PEG上的氨基进行接枝偶联,最终合成了folate-PEG-DSPE。采用单因素法考察了有机溶剂、稳定剂、TPGS与folate-PEG-DSPE的比例、有机相与反溶剂比例、有机相注入反溶剂速度、超声时间以及结晶温度等因素对粒径的影响。采用星点设计-效应面优化法,以粒径大小、Zeta电位以及粒径多分散系数为响应值,通过建立数学模型来考察药物浓度以及TPGS与folate-PEG-DSPE的浓度对响应值的影响,筛选出最佳处方。在最优的工艺处方下,采用透射电镜、原子力显微镜观察白藜芦醇纳米结晶的形态,激光粒度仪测定粒径、粒度分布及电位。实验结果表明白藜芦醇纳米结晶粒子形态规整,为类球形,分散性较好,粒径较均匀,平均粒径为210.32±4.86 nm,多分散系数为0.106,Zeta电位为-31.23±2.11 mV。稳定性实验结果表明,白藜芦醇纳米结晶在室温下20天内稳定,在4℃条件下不稳定。本论文考察了纳米结晶的冻干工艺,并以形貌、外观、粒径以及再分散性为指标筛选出了最优的冷冻保护剂,确定了最优的冻干工艺。扫描电子显微镜(Scanning electron microscope,SEM)结果显示白藜芦醇纳米结晶具有类似片状与球状的两种形貌,粒径分布均匀。差示扫描量热法(Differential scanning calorimetry,DSC)与X-射线衍射分析(X-ray powder diffraction,XRPD)的结果表明,白藜芦醇纳米结晶在反溶剂沉淀方法制备过程中,晶型发生了改变,形成了无定形态。溶解度的考察结果显示,冻干粉的饱和溶解度为945.87μg·ml,与原料药相比,提高了约33倍,增溶效果明显。冻干粉在室温放置三个月后,粒径略有增大,外观与再分散性保持较好,稳定性明显提高。体外MTT的实验结果表明,TPGS与folate-PEG-DSPE这两种稳定剂对人非小细胞肺癌A549细胞均无明显的毒性,证明了稳定剂的安全性。与白藜芦醇溶液组相比,白藜芦醇纳米结晶能够明显抑制A549细胞的增长,且抑制效果较强。体内抗肿瘤的结果表明,白藜芦醇纳米结晶注射组小鼠的肿瘤体积明显小于白藜芦醇溶液注射组(10mg/kg)(P<0.05),肿瘤抑制效果明显,证明多功能稳定剂制备的纳米结晶可以显著增强白藜芦醇抑制肿瘤增殖效果。综上所述,本课题制备的白藜芦醇纳米结晶粒径分布窄,与透射电镜等形态学分析结果相互验证,制剂稳定性高,白藜芦醇溶解度显著提高;所设计稳定剂具有较高安全性,构建的白藜芦醇纳米结晶具有良好的体内外抗肿瘤效应,同时降低了毒副作用,这对改善难溶性药物的功效以及主动靶向逆转肿瘤多药耐药性提供了新思路。

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同方学位论文库评论

榄香烯自微乳给药系统的研究

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作者：闫贝贝齐鲁工业大学

学位级别：硕士

癌症是人类生命中最致命的杀手之一,而且彻底治愈癌症的方法仍然难以捉摸。其中最主要的原因是裸药或常规细胞毒性药物在传统药物传递体系未达到特定的部位之前药物泄漏产生的强烈毒副作用。在癌症治疗中克服传统抗癌药物的多药耐药性... 详细信息

癌症是人类生命中最致命的杀手之一,而且彻底治愈癌症的方法仍然难以捉摸。其中最主要的原因是裸药或常规细胞毒性药物在传统药物传递体系未达到特定的部位之前药物泄漏产生的强烈毒副作用。在癌症治疗中克服传统抗癌药物的多药耐药性一直是研究的热点。因此,构建一种能够靶向杀死病变细胞克服不良反应的药物传递系统具有重大意义。通过将酸敏感聚合物与纳米材料载体相结合,设计出一种新型脂质药物传递体系。将水溶性较差的药物溶解并包封在固体载体中,达到控制药物释放提高其生物利用度的效果。本研究以β-榄香烯(Ele)为模型药物,制备具有pH刺激响应的以聚丙烯酸(PAA)封端大分子的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)纳米载药递送体系。该体系有效结合了介孔二氧化硅纳米粒子固体载体和自微乳给药系统两者的优点。MSNs具有良好的生物相容性,稳定的结构,可控制的形态以及对肿瘤细胞的亲和力,常被应用于癌症治疗。表面被聚丙烯酸包裹使其具有良好的生物相容性和pH酸敏感性,不仅增加了细胞对药物的摄取,而且其在正常生理条件下(中性环境)性质稳定。只有在酸性条件下容易被分解,使药物在酸性环境的肿瘤部位才能发挥疗效,从而解决了药物多药耐药性的问题。采用紫外分光光度计法对β-榄香烯的理化性质进行研究,为最优处方制剂及体外释放试验的研究提供依据;考察不同辅料对模型药物的溶解效果,初步筛选出提高模型药物溶解度的适宜辅料;通过绘制伪三元相图对处方工艺进行考察,并通过星点设计-效应面法对处方工艺的内部因素进一步的筛选;最终确定了β-榄香烯自微乳最优处方为:β-榄香烯(21%),肉豆蔻酸异丙酯(16%),聚氧乙烯35蓖麻油(42%)和1,2-丙二醇(21%)。通过单因素考察法,对影响处方制备的外部因素进行研究。利用可乳化油法进行最优处方的制备,在透射电子显微镜(TEM)下观察的微乳形貌为类球形,分散性较好,粒径较均匀,平均粒径为25.61±1.8 nm,多分散系数为0.12±0.01。其测试结果与纳米激光粒度仪测定结果一致。通过初步物理稳定实验,得到的样品的平均粒径与分散情况均无明显差异,说明制剂稳定性良好。通过固体载体吸附法构建pH响应型的固体自微乳给药系统。选用阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为结构导向剂和正硅酸四乙酯(TEOS)作为硅源,在适当的实验环境下合成了介孔二氧化硅纳米粒子。采用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)硅烷修饰法制备氨基化介孔二氧化硅纳米粒子。然后对载药后的介孔二氧化硅纳米粒子进行表面修饰,达到pH响应的效果。自组装合成的介孔二氧化硅纳米粒子具有规则孔道结构,通过氮气吸附测试结果显示合成的介孔二氧化硅纳米粒子的比表面积和介孔孔径均较大。利用载药量试验、全自动比表面积和孔隙度测定、扫描电子显微镜、透射电子显微镜及傅里叶红外光谱等表征手段对合成样品进行测定。结果均表明聚丙烯酸成功搭载到载药的介孔二氧化硅粒子表面。形貌上观察其均为类球形,粒径大小均匀且分散情况良好。利用透析袋法进行体外释放实验,结果表明Ele/MSNs-PAA具有pH酸敏感性,能够实现靶向释药。这有利于Ele/MSNs-PAA有效携带药物至酸性环境的肿瘤部位,从而减少其在正常生理条件下的释放,大大增加药物的生物利用度。利用小鼠考察了β-榄香烯悬浮液组,SMEDDS制剂组和Ele/MSNs-PAA制剂组的体内药物动力学参数。SMEDDS制剂组和Ele/MSNs-PAA制剂组的t分别为10.88±1.83 h和8.246±2.06 h,这比β-榄香烯悬浮液(48.78±3.56 h)短约5倍。从中得出结论,与β-榄香烯悬浮液组相比,SMEDDE制剂组和Ele/MSNs-PAA制剂组能迅速分布渗透到组织中。就AUC和C而言,β-榄香烯悬浮液的AUC和C值(分别为28.75±2.14 mg/L*h和4.792±5.42 mg/L)均低于SMEDDS制剂组(65.20±2.27 mg/L*h,9.792±4.41 mg/L),SMEDDS的AUC和C值均低于Ele/MSNs-PAA制剂组(分别为102.29±2.84 mg/L*h,15.01±3.09 mg/L)。这些结果表明,在SMEDDS制剂组和Ele/MSNs-PAA制剂组中β-榄香烯的吸收优于β-榄香烯混悬液组。证明本课题设计合成的制剂的稳定性高且可实现体内可控式给药,从而有效提高β-榄香烯的生物利用度。

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同方学位论文库评论

可溶性微针共递送白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物给药系统的研究

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作者：刘彦超齐鲁工业大学

学位级别：硕士

皮肤黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤,近年来发病率和死亡率呈逐年上升趋势,常用的口服给药和注射给药等化疗方式在中长期治疗中表现较差,因为口服给药或注射给药当药物浓度达到治疗窗口意味着较高暴露浓度和全身毒性,化疗较强的副作用不仅... 详细信息

皮肤黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤,近年来发病率和死亡率呈逐年上升趋势,常用的口服给药和注射给药等化疗方式在中长期治疗中表现较差,因为口服给药或注射给药当药物浓度达到治疗窗口意味着较高暴露浓度和全身毒性,化疗较强的副作用不仅降低了患者的依从性,其耐药性问题也严重影响了治疗效果。白藜芦醇,是虎杖等中药的有效成分,它对黑色素瘤、皮肤癌、结肠癌等肿瘤细胞具有显著的抑制作用。此外,氟尿嘧啶是另一种临床常用的抗肿瘤药物,其对黑色素瘤也具有较高的抑制效果。白藜芦醇对黑色素瘤细胞有较好的抑制作用,而且脂溶性较好,但是水溶解度低导致其在应用时生物利用度较低。氟尿嘧啶通过阻止DNA的合成在治疗皮肤癌方面表现出很强的疗效,但较短的药物半衰期使其在临床应用时具有代谢快、生物利用度差等问题。氟尿嘧啶与白藜芦醇联合给药,可以促进氟尿嘧啶的抗肿瘤活性,通过介导的黑色素瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期s期、抗增殖等多种途径协同治疗皮肤黑色素瘤。药物的低溶解度问题,不仅严重降低了口服生物利用度,也导致了静脉注射给药效果较差,不良反应率高,且过量给药存在严重的全身毒性问题,这些缺点共同导致了服药疲劳和治疗依从性差。通过可溶性微针透皮递送的方式将两种经皮给药较为困难的药物递送至真皮层,实现在不伤害皮肤条件下的高效精准靶向递送。本文首先建立氟尿嘧啶和白藜芦醇的分析学方法。利用紫外全波长扫描得到白藜芦醇和氟尿嘧啶和最大吸收波长为307 nm和266 nm,建立两种药物的标准曲线,结果显示白藜芦醇在2-10μg/m L,氟尿嘧啶在1-15μg/m L浓度范围内吸光度与浓度的线性关系良好。日间、日内和回收率测试中RSD均小于4%符合方法学要求。完成了白藜芦醇和氟尿嘧啶的处方前研究。本研究利用抗溶剂法得到白藜芦醇纳米混悬剂,设计正交实验以粒径和分散指数为结果优化工艺,得到最有工艺为药物浓度(4 mg/m L),稳定剂浓度(1.25mg/m L)。最优处方中纳米晶的粒径为140±6 nm,多分散指数为0.093±0.026。本文使用喷雾干燥和冷冻干燥方式固化白藜芦醇纳米混悬剂,使用扫描电子显微镜和X射线衍射扫描测试固化干粉的形貌和晶型,并进行体外溶出测试。结果显示喷雾干燥的干粉呈现类球状并且为无定形态,粒径在2-5μm,溶出测试中药物干粉比原料药的溶解度提高30倍,溶出速率提高15倍。利用水溶液包合法,制备了氟尿嘧啶@羟丙基β环糊精包合物,通过冷冻干燥得到了包合物干粉,改善其在中性溶液中难溶和半衰期较短的缺点。白藜芦醇原料药在水中的溶解度较小仅为4.24%。白藜芦醇纳米晶在2h内累计释放超过70%,药物粉末为无定形态,溶出速率也有较大的提升。通过傅里叶红外、核磁氢谱、X射线衍射扫描进行了包合物的验证,在包合物中氟尿嘧啶的特征峰已经完全消失,只显示出羟丙基β环糊精的特征峰。测试结果显示,成功制得氟尿嘧啶@羟丙基β环糊精包合物,包载率为59.14±1.29%。微针的设计中选择聚乙烯吡咯烷酮加聚乙烯醇两种基质复合,并利用铸模、脱模的方式得到机械强度良好的可溶性,微针能承载的最大作用力为0.83 N。激光共聚焦荧光显微镜显示,白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物在可溶性微针中分布均匀。力学试验和体内外穿刺试验表明,可溶性微针具有良好的力学性能和插入性能。使用相机观察和皮肤表面失水仪测试微针给药后皮肤的恢复状态实验中,皮肤在给药后360 s后基本恢复原貌,皮肤表面失水在4h后与正常皮肤相同。在Franz扩散池实验中,可溶性微针在12 h时释放了84.13±5.19%的白藜芦醇和90.65±18.23%的氟尿嘧啶,在体内释放了81.24±5.23%的白藜芦醇和72.48±7.82%的氟尿嘧啶。在生物相容性实验中,本文所制备的可溶性微针共递送白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物给药系统展现出较高的生物安全性。细胞毒性测试中细胞的存活率均在85%以上,且没有发生溶血现象。综上所述,可溶性微针共递送白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物具有良好的药学和生物学特性,能够实现靶部位的精准透皮给药,在治疗皮肤黑色素瘤方面具有良好的临床应用开发前景。

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核壳结构南强菌素纳米结晶给药系统研究

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作者：赵娟齐鲁工业大学

学位级别：硕士

南强菌素(DM)是从海洋真菌Phomopsis sp.A123中分离得到的,属于骨架独特的环氧二烯类化合物。针对中晚期的乳腺癌,临床上治疗方案十分匮乏,高达90%以上的死亡率。DM作用机制新,抗肿瘤活性高,不良反应少,能够高效抑制乳腺癌细胞增殖等,... 详细信息

南强菌素(DM)是从海洋真菌Phomopsis sp.A123中分离得到的,属于骨架独特的环氧二烯类化合物。针对中晚期的乳腺癌,临床上治疗方案十分匮乏,高达90%以上的死亡率。DM作用机制新,抗肿瘤活性高,不良反应少,能够高效抑制乳腺癌细胞增殖等,有望成为1.1类抗乳腺癌候选药物。但是,南强菌素几乎不溶于水的特性使得其生物利用度较低,现无上市产品。本课题选用南强菌素为模型药物,分别设计靶向性小尺寸纳米结晶内核和高稳定性纳米凝胶外壳,构建具有体内外稳定性高和传递过程可控,能够靶向乳腺癌递送的核壳结构纳米结晶给药系统。本论文的主要内容包括:靶向高稳定性纳米凝胶外壳的设计;全新骨架抗肿瘤药物南强菌素的处方前研究;制备南强菌素纳米结晶以及搭载核壳结构工艺的筛选和优化;南强菌素不同制剂的理化性质考察;干燥工艺的研究;南强菌素不同制剂的体外效应评价以及体内药物动力学研究。以PEG活化的低分子透明质酸(PEG-HA),设计能够保持纳米结晶体外储存和体内递送过程稳定、可控的纳米凝胶外壳。采用单因素法确定PEG-HA的最优合成工艺,傅里叶红外光谱和核磁共振谱图均表明PEG-HA的成功合成。因聚合物两端亲水性的差异,PEG-HA在水性环境下自发形成纳米尺寸的凝胶。处方前研究结果显示,紫外分光光度法测定下南强菌素的最大吸收波长为252 nm。分析方法学研究表明其浓度和吸光度于测定范围内的线性关系良好;日内、日间精密度以及回收率等实验结果的各项数据均符合方法学要求。南强菌素在不同溶质中的溶解度和油脂分配系数测定表明其水溶性差但具有较好的脂溶性。因此,通过纳米结晶技术改善南强菌素的溶解性以提高其生物利用度具有较强的可行性。以叶酸(FA)修饰的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-NH)与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)为稳定剂,采用反溶剂沉淀法制备小尺寸纳米结晶内核。由单因素法与星点设计响应面法考察制备过程中的有机溶剂、药物浓度、有机相与水相的比例、沉淀温度、超声时间等对粒径的影响,筛选优化制备工艺。同时,通过调节PEG-HA中PEG的分子量,探索凝胶与纳米结晶的浓度配比,实现搭载小尺寸纳米结晶内核的纳米凝胶的制备。在最优处方下,对南强菌素不同制剂进行制剂学分析,以激光粒度仪测定制剂粒径和粒度分布,透射电镜和原子力显微镜观察制剂形貌,完善核壳组装纳米结晶形态学分析,分别在冷藏条件和环境温度下,进行6周稳定性实验。结果表明南强菌素最优工艺下制备的纳米结晶平均粒径在165 nm左右,相应地最优核壳结构纳米制剂粒径为210 nm左右,为类球形,分散性较好,核壳结构纳米制剂在冷藏条件下稳定储存6周。采用喷雾干燥法和冷冻干燥法对南强菌素不同制剂进行干燥。以干燥品的含水量与产率、形貌、再分散性和稳定性为指标,最终选定甘露醇为干燥保护剂,最佳浓度为6%,中等喷雾干燥进料流速。扫描电镜测试观察喷雾干燥品是球形,且具有光滑的表面;XRD和DSC结果图均证明南强菌素在制剂中以无定形状态存在。此外,溶解度实验表明,两种干燥的核壳结构制剂的溶出速度优于原料药(分别为3.5倍和4.5倍)。因此,在该条件下制备南强菌素纳米晶体,喷雾干燥优于冷冻干燥技术。本论文采用HPLC法研究家兔的体内药物动力学特征,结果表明核壳结构制剂与DM溶液和DM纳米结晶制剂的血药浓度时间曲线有明显的不同。静脉注射后,核壳结构制剂的血药浓度,AUC值都比DM溶液和DM纳米结晶有了明显的提高,半衰期延长,有利于提高药物疗效。综上所述,本课题成功设计PEG-HA纳米凝胶,且制备的载内核纳米凝胶分散性良好,有效提高纳米结晶体外储存期间的稳定性。构建的核壳结构南强菌素纳米结晶有效提高了药物疗效,克服了南强菌素自身存在的不足(溶解度低,半衰期短等)。本文的研究成果为难溶性药物溶解度的改善以及解决纳米结晶体内外物理稳定性问题,为实现纳米结晶递送过程的可控性提供了新思路。

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可修复性水凝胶的制备、结构与性质研究

引用

作者：孙金环齐鲁工业大学

学位级别：硕士

自修复水凝胶具有在受损后自发修复自身结构与性能的特性,可应用于密封剂、组织工程等多个领域。自修复水凝胶通过动态共价键或者可逆物理交联作用来实现本身自修复的性能。水凝胶实现自修复的性能往往需要外界的刺激,在室温下不能够自... 详细信息

自修复水凝胶具有在受损后自发修复自身结构与性能的特性,可应用于密封剂、组织工程等多个领域。自修复水凝胶通过动态共价键或者可逆物理交联作用来实现本身自修复的性能。水凝胶实现自修复的性能往往需要外界的刺激,在室温下不能够自发的进行修复,因此,限制了它们的应用。本文利用物理交联的方法制备在室温下无刺激自发修复的水凝胶。它们的结构与性质研究如下:(1)硅酸镁锂(Laponite)、丙烯酸(AA)与Fe通过自由基聚合的方法,通过硅酸镁锂-聚丙烯酸以及三价铁离子-聚丙烯酸的双物理交联,制备了在室温下自修复水凝胶。并通过扫描电镜(SEM)、红外光谱(FTIR)、应力-应变测试、流变学测试以及差示扫描量热(DSC)测试研究了其组成与结构、性能之间的关系。通过调节Laponite与Fe的含量,研究了水凝胶的强度和修复效率,结果表明,Laponite对水凝胶强度起到支撑骨架及物理增强作用,会抑制水凝胶的自修复性能;而Fe在整个凝胶网络中的自由迁移能够促进水凝胶的自修复性。(2)通过表面活性剂SDS与NaCl诱导形成的胶束体系,利用一种可聚合的疏水单体甲基丙烯酸十八烷基酯(SMA)与丙烯酰胺(AM)的自由基光引发聚合的方法,制备了疏水改性的自修复水凝胶。主要考察水凝胶的机械变形导致的偏光干涉现象。通过扫描电镜(SEM)、偏光片及偏光显微镜(POM)、X射线衍射(XRD)等手段研究了形貌结构的变化。通过应力-应变测试研究其机械与修复性能。结果表明产生偏光干涉现象的原因是表面活性剂和聚合物链的疏水部分能够组装成层状胶束,层状胶束在外部机械力作用下会产生有序排列,表现为偏光干涉呈现周期性的颜色变化。(3)另外,在实验室前有工作基础上,进一步补充研究碳纳米管(CNTs)与纳米纤维素(CNCs)蒸发自组装形成的复合薄膜的结构和性质,考察了碳纳米管在纳米纤维素形成的手性向列相液晶中的作用及组装方式,提出了复合薄膜的结构模型。

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二硫键桥连环糊精水凝胶药物载体的制备及控释性能研究

引用

作者：徐昕齐鲁工业大学

学位级别：硕士

水凝胶是一类可利用化学键力或物理结合力相互作用形成三维网状结构的高分子材料,因其具有良好的生物相容性及与人体组织相近的柔韧性被广泛用于药物递送研究。但传统水凝胶载药量低,突释效应显著,限制了其作为药物载体的应用。本课题... 详细信息

水凝胶是一类可利用化学键力或物理结合力相互作用形成三维网状结构的高分子材料,因其具有良好的生物相容性及与人体组织相近的柔韧性被广泛用于药物递送研究。但传统水凝胶载药量低,突释效应显著,限制了其作为药物载体的应用。本课题设计了高载药量,释药可控的水凝胶药物载体,将环糊精通过二硫键桥连到水凝胶高分子骨架中。一方面,环糊精结构的引入可作为药物的亲和位点增加载药量;另一方面二硫键赋予材料智能响应性,通过调控二硫键的还原性断裂控制水凝胶的释药性能。首先,合成了二硫键桥连的单取代甲基丙烯酸-β-CD（MA-SS-β-CD）,HNMR、CNMR、FTIR、元素分析确定其结构及纯度约在98%以上。并将此单体MA-SS-β-CD和甲基丙烯酸羟基乙酯（HEMA）组成聚合体系,模压热固化制备了二硫键桥连的含β-CD水凝胶薄膜（p HEMA/β-CD）。元素分析法测定了β-CD的含量,进行了平衡溶胀度、力学及透光性能表征,并以小鼠成纤维细胞（L929细胞株）为模型,利用直接接触法与浸提法进行了材料的细胞毒性评价。实验结果表明,引入环糊精组分轻微降低了材料的透光性能,但β-CD含量为13.83%时其透光率仍维持在80%以上（600 nm）。随着凝胶中引入β-CD含量的增加,凝胶的含水量增加,力学性能也随之显著提高。含环糊精水凝胶细胞毒性评级为1级,具有良好的生物相容性。然后,以两种具有不同疏水性的药物葛根素（PUE）和姜黄素（CUR）为模型药物,评估水凝胶的药物负载和体外释放情况。结果表明,在水凝胶中加入β-CD后,葛根素和姜黄素的载药量分别增加了0.8倍和7倍,释放率也明显降低,表现出良好的高加载量及缓释效应。最后,将负载药物的水凝胶浸入还原型谷胱甘肽（GSH）溶液中,以评估其氧化还原反应性。结果表明,水凝胶对GSH高度敏感。3 m M的低浓度GSH可以明显加快药物释放速度。β-CD含量越高,水凝胶对GSH越敏感,药物释放速度越快。此外不同p H条件下凝胶释药结果显示酸性环境可小幅提升药物释放速率。为匹配不同给药方式,本文将单体MA-SS-β-CD与N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）聚合得到还原与温度双重响应线型聚合物（PNIPAM-SS-β-CD）。HNMR、FTIR、元素分析、凝胶渗透色谱法表征了高分子PNIPAM-SS-β-CD的结构、组成及分子量。结果表明,聚合物中两种单体MA-SS-β-CD与NIPAM摩尔比为1:9.28,重均分子量为5.375×10～4 Da。和单纯p HIPAM相比,引入环糊精组分轻微升高了其凝胶相变温度（LCST）,但在较低浓度（10 wt%）水溶液中,相变温度（36℃）仍低于体温。继续对PNIPAM-SS-β-CD的细胞毒性及溶血性能进行考察,结果表明,PNIPAM-SS-β-CD的细胞存活率在95%以上,且无明显溶血现象。以姜黄素为模型药物,测试了PNIPAM-SS-β-CD的药物加载、载药PNIPAM-SS-β-CD的温敏性及释药性能。结果表明,共聚物对于姜黄素负载能力较纯PNIPAM聚合物提升约6倍,相变温度可控制在体温以下,并表现出良好的温敏性。释药时间可达24 h以上,并对GSH表现出高度敏感性。

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