二硫键桥连环糊精水凝胶药物载体的制备及控释性能研究

作     者：徐昕 

作者单位：齐鲁工业大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王言才

授予年度：2024年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 081702[工学-化学工艺] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 10[医学] 

主      题：水凝胶 还原响应 温度响应 β-CD 药物控释 

摘      要：水凝胶是一类可利用化学键力或物理结合力相互作用形成三维网状结构的高分子材料,因其具有良好的生物相容性及与人体组织相近的柔韧性被广泛用于药物递送研究。但传统水凝胶载药量低,突释效应显著,限制了其作为药物载体的应用。本课题设计了高载药量,释药可控的水凝胶药物载体,将环糊精通过二硫键桥连到水凝胶高分子骨架中。一方面,环糊精结构的引入可作为药物的亲和位点增加载药量;另一方面二硫键赋予材料智能响应性,通过调控二硫键的还原性断裂控制水凝胶的释药性能。 首先,合成了二硫键桥连的单取代甲基丙烯酸-β-CD（MA-SS-β-CD）,HNMR、CNMR、FTIR、元素分析确定其结构及纯度约在98%以上。并将此单体MA-SS-β-CD和甲基丙烯酸羟基乙酯（HEMA）组成聚合体系,模压热固化制备了二硫键桥连的含β-CD水凝胶薄膜（p HEMA/β-CD）。元素分析法测定了β-CD的含量,进行了平衡溶胀度、力学及透光性能表征,并以小鼠成纤维细胞（L929细胞株）为模型,利用直接接触法与浸提法进行了材料的细胞毒性评价。实验结果表明,引入环糊精组分轻微降低了材料的透光性能,但β-CD含量为13.83%时其透光率仍维持在80%以上（600 nm）。随着凝胶中引入β-CD含量的增加,凝胶的含水量增加,力学性能也随之显著提高。含环糊精水凝胶细胞毒性评级为1级,具有良好的生物相容性。然后,以两种具有不同疏水性的药物葛根素（PUE）和姜黄素（CUR）为模型药物,评估水凝胶的药物负载和体外释放情况。结果表明,在水凝胶中加入β-CD后,葛根素和姜黄素的载药量分别增加了0.8倍和7倍,释放率也明显降低,表现出良好的高加载量及缓释效应。最后,将负载药物的水凝胶浸入还原型谷胱甘肽（GSH）溶液中,以评估其氧化还原反应性。结果表明,水凝胶对GSH高度敏感。3 m M的低浓度GSH可以明显加快药物释放速度。β-CD含量越高,水凝胶对GSH越敏感,药物释放速度越快。此外不同p H条件下凝胶释药结果显示酸性环境可小幅提升药物释放速率。 为匹配不同给药方式,本文将单体MA-SS-β-CD与N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）聚合得到还原与温度双重响应线型聚合物（PNIPAM-SS-β-CD）。HNMR、FTIR、元素分析、凝胶渗透色谱法表征了高分子PNIPAM-SS-β-CD的结构、组成及分子量。结果表明,聚合物中两种单体MA-SS-β-CD与NIPAM摩尔比为1:9.28,重均分子量为5.375×10～4 Da。和单纯p HIPAM相比,引入环糊精组分轻微升高了其凝胶相变温度（LCST）,但在较低浓度（10 wt%）水溶液中,相变温度（36℃）仍低于体温。继续对PNIPAM-SS-β-CD的细胞毒性及溶血性能进行考察,结果表明,PNIPAM-SS-β-CD的细胞存活率在95%以上,且无明显溶血现象。以姜黄素为模型药物,测试了PNIPAM-SS-β-CD的药物加载、载药PNIPAM-SS-β-CD的温敏性及释药性能。结果表明,共聚物对于姜黄素负载能力较纯PNIPAM聚合物提升约6倍,相变温度可控制在体温以下,并表现出良好的温敏性。释药时间可达24 h以上,并对GSH表现出高度敏感性。