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不同灰质结构亚型强迫症患者的动态功能连接异常分析

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中华精神科杂志 2024年第3期57卷 138-146页

作者：丁志鹏尚婷惠子李平李成冲杨旭齐佳乐韩佳奇秦晓青秦玮琪李善聪陈云辉吕丹王娜肖健刘万强齐齐哈尔医学院医学技术学院齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院临床心理教研室齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院精神卫生研究所齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院精神医学教研室齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院附属第四医院精神科齐齐哈尔161006

目的探讨不同灰质结构亚型强迫症患者静息状态下的动态功能连接(dynamic functional connectivity,dFC)模式,并探究不同亚型强迫症患者的异常灰质体积和dFC模式与临床症状的关系。方法前瞻性收集2013年9月至2020年3月就诊于齐齐哈尔医... 详细信息

目的探讨不同灰质结构亚型强迫症患者静息状态下的动态功能连接(dynamic functional connectivity,dFC)模式,并探究不同亚型强迫症患者的异常灰质体积和dFC模式与临床症状的关系。方法前瞻性收集2013年9月至2020年3月就诊于齐齐哈尔医学院附属第四医院(20例)和齐齐哈尔市精神卫生中心住院和门诊(28例)的共48例强迫症患者的临床资料,其中男33例,女15例,年龄18~45(27.1±6.7)岁。同期招募年龄匹配的健康对照者39名,其中男31名,女8名,年龄18~45(28.5±8.6)岁。对符合ICD-10诊断标准的48例强迫症患者(强迫症组)和39名健康对照(对照组)进行磁共振成像扫描。采用基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry,VBM),使用半监督机器学习方法,以灰质体积为特征对强迫症组进行亚型分析,选取灰质体积异常的脑区为感兴趣脑区,进行基于全脑体素的dFC分析,探究异常灰质体积和dFC模式与强迫症临床症状之间的相关性。结果基于灰质体积,强迫症可分为2个亚型,其中亚型1为右中央后回灰质体积增加[809个体素;t=4.31;高斯随机场(Gaussian random field,GRF)校正,体素P病程呈负相关(r=-0.579;P=0.002,未校正);亚型2左侧颞上回与左侧海马之间dFC值与病程呈正相关(r=0.578;P=0.003,未校正)。结论静息状态下,基于灰质体积的不同亚型强迫症患者具有不同的dFC异常模式。

关键词：强迫性障碍亚型动态功能连接灰质体积机器学习异质性

基于网络药理学与代谢组学和分子对接的整合药理学策略研究温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 998-1010页

作者：牛旭东何溢琨何梓龙陈爱灵高文浩任腾飞朱珍珍汪芳任睿楠林松王天阳齐齐哈尔医学院基础医学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院基础医学院基础医学科研中心黑龙江齐齐哈尔161006 黑龙江省药食同源资源与代谢性疾病防治重点实验室黑龙江齐齐哈尔161006

目的探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治... 详细信息

目的探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治疗COPD的潜在机制;其次,采用代谢组学方法,研究温胆汤对COPD诱发内源性代谢物紊乱的干预作用;最后,借助MetScape算法,整合网络药理学与代谢组学研究结果,并采用分子模拟对接和分子生物学方法,深入研究温胆汤治疗COPD的作用机制。结果网络药理学结果揭示温胆汤的102个潜在活性成分及其治疗COPD的98个潜在靶点。进一步分析显示温胆汤的11个潜在药效物质,包括3-叔丁基己二酸、6-甲基姜辣二醇双乙酸酯和甘草异黄烷酮等可能通过调节脂质与动脉粥样硬化、环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路和白介素17(interleukin-17,IL-17)信号通路等发挥疗效。另一方面代谢组学研究显示,丙二醇、N-乙酰神经氨酸、苏氨酸、原胆酸、2-氧异戊酸酯、乙酰磷酸、柠檬酸盐和异丁酸等9种内源性物质,可能是温胆汤治疗COPD的关键代谢物。最后整合分析显示,脂质代谢与氨基酸代谢可能是温胆汤治疗COPD的关键过程,黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)、激酶插入区受体(kinase insert domain receptor,KDR)、磷酸二酯酶5A(phosphodiesterase 5A,PDE5A)、细胞色素P450家族2亚家族C成员9(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9,CYP2C9)和成员19(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 19,CYP2C19)等同氧化和炎症相关的基因可能是温胆汤发挥治疗作用的关键靶点;并且结果显示温胆汤可有效改善COPD大鼠肺部充血、水肿和炎性细胞浸润等多种病理状态,显著降低COPD大鼠肺组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量和丙二醛(malonaldehyde,MDA)活性,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;而且分子对接结果也揭示了潜在药效物质与核心靶点基因之间的关联性。结论基于代谢组学、网络药理学和分子对接的整合药理学研究表明温胆汤可能通过调控炎症反应、氧化应激、脂质代谢和氨基酸代谢等途径实现治疗COPD的作用。

关键词：温胆汤慢性阻塞性肺疾病网络药理学代谢组学分子对接炎症因子

基于UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS成分分析、网络药理学与实验验证桑菊饮治疗急性肺损伤作用机制

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药物评价研究 2024年第10期 2227-2240页

作者：何梓龙任睿楠汪芳赵国安朱珍珍陈爱灵牛旭东姚怡草毛安迪张鸿飞李宇孟娜娜王天阳林松齐齐哈尔医学院药学院齐齐哈尔医学院基础医学院

目的研究桑菊饮治疗急性肺损伤（ALI）的作用机制。方法采用超高效液相色谱-电喷雾串联四极杆飞行时间质谱法（UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS）快速鉴别桑菊饮的入血成分，使用Swiss Target Prediction和GeneCards等数据库筛选桑菊饮入血成分... 详细信息

目的研究桑菊饮治疗急性肺损伤（ALI）的作用机制。方法采用超高效液相色谱-电喷雾串联四极杆飞行时间质谱法（UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS）快速鉴别桑菊饮的入血成分，使用Swiss Target Prediction和GeneCards等数据库筛选桑菊饮入血成分关联靶点与ALI相关靶点，并通过Venny确认桑菊饮抗ALI潜在靶点。使用Metascape对交集靶点进行基因本体（GO）注释及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，通过String数据库与Cytoscape软件构建并分析蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。基于分子对接对重要成分和靶点间相互作用进行验证，并进一步采用脂多糖（LPS）致ALI大鼠模型，借助实时荧光半定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）明确桑菊饮对ALI大鼠重要靶点（TNF、EGFR、STAT3、PTGS2）的调控作用。结果共检测出38个桑菊饮入血成分，获得220个药物潜在靶点、3 758个ALI治疗潜在靶点和145个交集靶点，筛选出10个核心成分（芦丁、苦杏仁苷、甘草苷等）。KEGG通路富集分析揭示桑菊饮可能通过影响花生四烯酸代谢、PI3K-Akt信号通路等多种生命过程，发挥抗ALI作用。分子对接结果表明，芦丁、苦杏仁苷、甘草苷等核心成分与TNF、EGFR、STAT3等关键靶点具有良好亲和力。qRT-PCR结果进一步显示桑菊饮可显著回调ALI导致的EGFR、TNF、STAT3、PTGS2等mRNA表达量的改变（P生四烯酸代谢和PI3K-Akt等信号通路发挥治疗ALI作用。

关键词：桑菊饮急性肺损伤成分分析网络药理学芦丁苦杏仁苷甘草苷

基于网络药理学与分子对接探讨芍药苷治疗糖尿病的作用

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中国临床药理学杂志 2024年第15期40卷 2261-2264页

作者：宋思瑶陆彭伍鼎骁康达何雨惠吕莹林岩齐齐哈尔医学院基础医学院黑龙江齐齐哈尔161000

目的基于网络药理学与分子对接技术,探究芍药苷作用糖尿病的相关靶点及通路,初步探讨潜在作用机制。方法用小分子靶点预测数据库对芍药苷的潜在靶点进行分析。在Genecards、OMIM数据库中收集糖尿病相关疾病基因。两者取交集后,用STRING... 详细信息

目的基于网络药理学与分子对接技术,探究芍药苷作用糖尿病的相关靶点及通路,初步探讨潜在作用机制。方法用小分子靶点预测数据库对芍药苷的潜在靶点进行分析。在Genecards、OMIM数据库中收集糖尿病相关疾病基因。两者取交集后,用STRING、Cytoscape程序建立蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络系统,检索相关性强的关键基因,并完成基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析研究。用AutoDockTools、Pymol程序完成蛋白质分子对接验证。结果通过网络药理学相关研究,得到芍药苷相关靶点63个,糖尿病相关基因4758个,交集靶点50个,筛选出血管内皮生长因子A(VEGFA)、表皮生长因子受体(EGFR)、肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)、原癌基因酪氨酸蛋白(SRC)和热休克蛋白基因(HSP90AA1)5个关键基因。KEGG通路分析得到Ras相关蛋白1、Ras、钙等信号通路。分子对接结果显示,芍药苷与关键基因具有良好的结合能力。结论芍药苷可通过多靶点、多通路治疗糖尿病,该机制可为芍药苷在抗糖尿病方面的应用及药物研发提供依据。

关键词：芍药苷网络药理学糖尿病分子对接

7,8-二羟基黄酮调节TrkB/BDNF信号通路对脑出血小鼠的神经保护作用研究

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中国临床药理学杂志 2024年第1期40卷 52-56页

作者：王坤文丽波付金霞张贺男韩丽君齐齐哈尔医学院附属第二医院神经内科黑龙江齐齐哈尔161000 齐齐哈尔医学院生理学教研室黑龙江齐齐哈尔161000 齐齐哈尔医学院病理学教研室黑龙江齐齐哈尔161000

目的探讨7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)调节酪氨酸激酶B受体(TrkB)/脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路对脑出血小鼠的神经保护作用。方法C57BL/6小鼠通过注射细菌胶原酶VⅡ构建脑出血小鼠模型。将造模成功的小鼠随机分为模型组、对照组(5 mg... 详细信息

目的探讨7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)调节酪氨酸激酶B受体(TrkB)/脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路对脑出血小鼠的神经保护作用。方法C57BL/6小鼠通过注射细菌胶原酶VⅡ构建脑出血小鼠模型。将造模成功的小鼠随机分为模型组、对照组(5 mg·kg^(-1)7,8-DHF)、实验组(1 mg·kg^(-1)K252a)、联合组(5 mg·kg^(-1)7,8-DHF+1 mg·kg^(-1)K252a),以注射0.9%NaCl的小鼠作为假手术组,每组10只。治疗结束后,用Garcia法对小鼠进行神经功能评分,用干湿重法检测脑组织脑含水量,用伊文思蓝法检测血脑屏障的通透性,用TUNEL法检测神经元凋亡情况,用蛋白质印迹法检测脑组织中TrkB、p-TrkB、BDNF蛋白的表达水平。结果对照组、实验组、联合组、模型组和假手术组的神经功能评分分别为(15.47±1.55)、(7.23±0.73)、(10.55±1.06)、(10.45±1.05)和(16.12±1.62)分,脑含水量分别为(62.88±2.19)%、(83.77±3.11)%、(72.71±2.59)%、(72.88±2.61)%和(59.64±2.06)%,伊文思蓝含量分别为(3.26±0.33)、(16.23±1.63)、(8.78±0.88)、(9.47±0.95)和(1.02±0.11)μg·g-1,神经元凋亡率分别为(9.82±0.99)%、(39.88±3.99)%、(22.15±2.24)%、(25.71±2.58)%和(6.46±0.65)%,p-TrkB/TrkB比值分别为1.01±0.11、0.21±0.03、0.48±0.05、0.49±0.05和1.03±0.11,BDNF蛋白相对表达水平分别为1.15±0.12、0.18±0.02、0.46±0.05、0.42±0.05和1.18±0.12。假手术组、对照组、实验组的上述指标与模型组比较,对照组、实验组的上述指标与联合组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论7,8-DHF对脑出血小鼠具有神经保护作用,其机制可能与激活TrkB/BDNF信号通路有关。

关键词： 7,8-二羟基黄酮脑出血酪氨酸激酶B受体脑源性神经营养因子神经保护

胰淀素调节Aβ对阿尔茨海默病及年龄相关性黄斑变性小鼠的影响

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中国老年学杂志 2024年第11期44卷 2719-2723页

作者：姚宏波张可爽王蕾廉洁张萌王月静宫学武刘丹阳齐齐哈尔医学院基础医学院组胚教研室黑龙江齐齐哈尔161006 北京亚运村美中宜和妇儿医院齐齐哈尔医学院基础医学院附属第二医院眼科

目的探讨胰淀素(Amylin)对阿尔茨海默病(AD)和年龄相关性黄斑变性(AMD)转基因小鼠大脑皮质及视网膜β-淀粉样蛋白(Aβ)表达的影响。方法正常组为WT小鼠,5×FAD小鼠随机分为模型组、对照组和治疗组,每组5只。正常组和模型组不进行任何处... 详细信息

目的探讨胰淀素(Amylin)对阿尔茨海默病(AD)和年龄相关性黄斑变性(AMD)转基因小鼠大脑皮质及视网膜β-淀粉样蛋白(Aβ)表达的影响。方法正常组为WT小鼠,5×FAD小鼠随机分为模型组、对照组和治疗组,每组5只。正常组和模型组不进行任何处理,对照组腹腔注射磷酸盐缓冲液(PBS)5000μg/kg,治疗组腹腔注射Amylin 200μg/kg。治疗60 d后Morris水迷宫进行行为学测试,苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠大脑皮质及视网膜神经元形态变化,免疫荧光检测观察大脑皮质及视网膜Aβ的阳性表达,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测Aβ的含量。结果与正常组比较,模型组和对照组逃避潜伏期、第1次到达时间明显延长,游泳时间百分比显著减小,大脑皮质和视网膜Aβ荧光表达及含量显著增多(P<0.05)。与模型组和对照组比较,治疗组逃避潜伏期、第1次到达时间明显缩短,游泳时间百分比显著增加,大脑皮质和视网膜Aβ荧光表达及含量显著减少(P<0.05)。结论Amylin在下调大脑皮质Aβ沉积的同时,也使视网膜Aβ含量降低,推测二者可能存在相关性。Amylin受体在相关的药物研发中可能是一个潜在的靶点。

关键词：阿尔茨海默病年龄相关性黄斑变性 β-淀粉样蛋白胰淀素

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线粒体通路在加减理冲汤提取物抑制胃癌细胞增殖及诱导其凋亡中的调控作用

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中药材 2024年 1800-1805页

作者：施国善陈哲姚宏玉李旭周星琦马立威贵州中医药大学基础医学院齐齐哈尔医学院

目的:探究线粒体通路在加减理冲汤提取物抑制人源胃癌AGS细胞增殖及诱导其凋亡中的调控作用。方法:制备加减理冲汤提取物及培养AGS细胞,将AGS细胞随机分为理冲汤提取物低(150 mg/L)、中(300 mg/L)、高(600 mg/L)浓度组,通过克隆形成实... 详细信息

目的:探究线粒体通路在加减理冲汤提取物抑制人源胃癌AGS细胞增殖及诱导其凋亡中的调控作用。方法:制备加减理冲汤提取物及培养AGS细胞,将AGS细胞随机分为理冲汤提取物低(150 mg/L)、中(300 mg/L)、高(600 mg/L)浓度组,通过克隆形成实验评价细胞增殖情况,AO-EB染色观察细胞凋亡形态学变化,JC-1染色及DCFH-DA探针结合流式细胞仪检测MMP变化和ROS含量改变,ELISA法检测细胞内ATP、Caspase-3、Caspase-9水平,RT-PCR检测细胞中Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2、Bax m RNA表达,免疫荧光法检测Bax、Bcl-2蛋白表达。结果:与空白对照组比较,加减理冲汤提取物可呈浓度依赖性抑制AGS细胞克隆形成;并使细胞呈现典型的细胞凋亡形态学特征;显著降低细胞ATP水平和Bcl-2 m RNA及蛋白表达,提高细胞MMP、ROS、Caspase-3、Caspase-9水平和Bax、Caspase-3、Caspase-9 m RNA及Bax蛋白表达(P<0.05～P<0.001)。结论:加减理冲汤提取物能抑制AGS细胞增殖并诱导其凋亡,且线粒体通路参与了该过程的调控。

关键词：加减理冲汤提取物 AGS细胞线粒体通路细胞凋亡

免疫荧光法显示贝居腹盾吸虫肌肉神经组织的实验研究

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动物学杂志 2024年第1期59卷 95-102页

作者：张静李健科刘柳张浩齐齐哈尔医学院齐齐哈尔161006

从背角无齿蚌(Anodonta woodiana)围心腔内检获自然感染的贝居腹盾吸虫(Aspidogaster conchicola),根据虫体内睾丸、卵巢、子宫及卵黄腺4种生殖器官的发育程度,将所获虫体分为幼虫组和成虫组,所有虫体用4%甲醛固定后,分别采用鬼笔环肽... 详细信息

从背角无齿蚌(Anodonta woodiana)围心腔内检获自然感染的贝居腹盾吸虫(Aspidogaster conchicola),根据虫体内睾丸、卵巢、子宫及卵黄腺4种生殖器官的发育程度,将所获虫体分为幼虫组和成虫组,所有虫体用4%甲醛固定后,分别采用鬼笔环肽染色法和乙酰化微管蛋白免疫组织化学法显示贝居腹盾吸虫成虫和幼虫的肌肉纤维和神经纤维,使用激光共聚焦显微镜观察。结果显示,鬼笔环肽荧光染色的贝居腹盾吸虫成虫较幼虫肌肉组织更为发达,口周围、盾盘附着器、子宫末段及阴茎囊肌肉纤维分布较为密集。乙酰化微管蛋白荧光染色的贝居腹盾吸虫成虫较幼虫神经网络更为复杂,在部分生殖器官如子宫末段、阴茎囊和睾丸部位存在神经纤维。双重染色结果显示,该吸虫不同器官上的肌肉纤维分布与神经纤维的分布相互吻合。该结果提示,贝居腹盾吸虫可能通过神经系统对其肌肉活动进行调控。

关键词：贝居腹盾吸虫荧光染色肌肉纤维神经纤维

乳腺癌核仁磷蛋白乙酰化及其修饰位点突变体的构建和表达

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解剖学报 2024年第2期55卷 196-202页

作者：郝经伟潘婷李月朱文斌段文博刘立琨岳丽玲刘云龙高秀丽齐齐哈尔医学院医学技术学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院医药科学研究院肿瘤分子生物学研究室黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院附属第二医院肿瘤外科黑龙江齐齐哈尔161006

目的明确女性乳腺癌中核仁磷蛋白(NPM)乙酰化修饰水平,并通过修饰位点突变体的构建探讨其功能。方法蛋白质修饰组学方法检测对比人乳腺癌组织及癌旁正常组织(各3例)NPM乙酰化水平及乙酰化位点;基因定点突变PCR构建NPM乙酰化突变体,限制... 详细信息

目的明确女性乳腺癌中核仁磷蛋白(NPM)乙酰化修饰水平,并通过修饰位点突变体的构建探讨其功能。方法蛋白质修饰组学方法检测对比人乳腺癌组织及癌旁正常组织(各3例)NPM乙酰化水平及乙酰化位点;基因定点突变PCR构建NPM乙酰化突变体,限制性内切酶(DpnI)消化及大肠埃希菌转化获得特异性突变体重组质粒;双酶切与测序验证各突变体序列准确性;瞬时转染及RT-PCR方法检测各突变体过表达效果。Western blotting验证NPM乙酰化水平,蛋白质定量组学及生物信息学分析NPM乙酰化功能。结果乳腺癌组织样本中NPM第27及第32位赖氨酸乙酰化水平分别为癌旁正常组织的2.76及2.22倍;构建的NPM乙酰化位点突变体与野生型NPM分子量一致且出现预期突变位点;转染NPM各突变体的BT-549细胞相应NPM mRNA表达水平明显升高。随着野生型NPM表达水平增加,蛋白乙酰化水平增加,27位赖氨酸发生负向突变后,修饰水平下降。NPM乙酰化可使BT-549细胞中101种蛋白表达水平发生明显变化,上述蛋白在细胞大分子生物合成,以DNA为模板的转录过程,RNA生物合成以及RNA代谢过程中富集。结论乳腺癌NPM呈高乙酰化水平并可能在细胞大分子生物合成,转录过程,RNA生物合成以及RNA代谢过程中发挥关键功能。

关键词：乳腺癌核仁磷蛋白乙酰化定点突变蛋白质组学人