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基于网络药理学与代谢组学和分子对接的整合药理学策略研究温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 998-1010页

作者：牛旭东何溢琨何梓龙陈爱灵高文浩任腾飞朱珍珍汪芳任睿楠林松王天阳齐齐哈尔医学院基础医学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院基础医学院基础医学科研中心黑龙江齐齐哈尔161006 黑龙江省药食同源资源与代谢性疾病防治重点实验室黑龙江齐齐哈尔161006

目的探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治... 详细信息

目的探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治疗COPD的潜在机制;其次,采用代谢组学方法,研究温胆汤对COPD诱发内源性代谢物紊乱的干预作用;最后,借助MetScape算法,整合网络药理学与代谢组学研究结果,并采用分子模拟对接和分子生物学方法,深入研究温胆汤治疗COPD的作用机制。结果网络药理学结果揭示温胆汤的102个潜在活性成分及其治疗COPD的98个潜在靶点。进一步分析显示温胆汤的11个潜在药效物质,包括3-叔丁基己二酸、6-甲基姜辣二醇双乙酸酯和甘草异黄烷酮等可能通过调节脂质与动脉粥样硬化、环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路和白介素17(interleukin-17,IL-17)信号通路等发挥疗效。另一方面代谢组学研究显示,丙二醇、N-乙酰神经氨酸、苏氨酸、原胆酸、2-氧异戊酸酯、乙酰磷酸、柠檬酸盐和异丁酸等9种内源性物质,可能是温胆汤治疗COPD的关键代谢物。最后整合分析显示,脂质代谢与氨基酸代谢可能是温胆汤治疗COPD的关键过程,黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)、激酶插入区受体(kinase insert domain receptor,KDR)、磷酸二酯酶5A(phosphodiesterase 5A,PDE5A)、细胞色素P450家族2亚家族C成员9(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9,CYP2C9)和成员19(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 19,CYP2C19)等同氧化和炎症相关的基因可能是温胆汤发挥治疗作用的关键靶点;并且结果显示温胆汤可有效改善COPD大鼠肺部充血、水肿和炎性细胞浸润等多种病理状态,显著降低COPD大鼠肺组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量和丙二醛(malonaldehyde,MDA)活性,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;而且分子对接结果也揭示了潜在药效物质与核心靶点基因之间的关联性。结论基于代谢组学、网络药理学和分子对接的整合药理学研究表明温胆汤可能通过调控炎症反应、氧化应激、脂质代谢和氨基酸代谢等途径实现治疗COPD的作用。

关键词：温胆汤慢性阻塞性肺疾病网络药理学代谢组学分子对接炎症因子

不同灰质结构亚型强迫症患者的动态功能连接异常分析

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中华精神科杂志 2024年第3期57卷 138-146页

作者：丁志鹏尚婷惠子李平李成冲杨旭齐佳乐韩佳奇秦晓青秦玮琪李善聪陈云辉吕丹王娜肖健刘万强齐齐哈尔医学院医学技术学院齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院临床心理教研室齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院精神卫生研究所齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院精神医学教研室齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院附属第四医院精神科齐齐哈尔161006

目的探讨不同灰质结构亚型强迫症患者静息状态下的动态功能连接(dynamic functional connectivity,dFC)模式,并探究不同亚型强迫症患者的异常灰质体积和dFC模式与临床症状的关系。方法前瞻性收集2013年9月至2020年3月就诊于齐齐哈尔医... 详细信息

目的探讨不同灰质结构亚型强迫症患者静息状态下的动态功能连接(dynamic functional connectivity,dFC)模式,并探究不同亚型强迫症患者的异常灰质体积和dFC模式与临床症状的关系。方法前瞻性收集2013年9月至2020年3月就诊于齐齐哈尔医学院附属第四医院(20例)和齐齐哈尔市精神卫生中心住院和门诊(28例)的共48例强迫症患者的临床资料,其中男33例,女15例,年龄18~45(27.1±6.7)岁。同期招募年龄匹配的健康对照者39名,其中男31名,女8名,年龄18~45(28.5±8.6)岁。对符合ICD-10诊断标准的48例强迫症患者(强迫症组)和39名健康对照(对照组)进行磁共振成像扫描。采用基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry,VBM),使用半监督机器学习方法,以灰质体积为特征对强迫症组进行亚型分析,选取灰质体积异常的脑区为感兴趣脑区,进行基于全脑体素的dFC分析,探究异常灰质体积和dFC模式与强迫症临床症状之间的相关性。结果基于灰质体积,强迫症可分为2个亚型,其中亚型1为右中央后回灰质体积增加[809个体素;t=4.31;高斯随机场(Gaussian random field,GRF)校正,体素P<0.001,团块水平P<0.05双尾],亚型2为左颞上回灰质体积降低(1118个体素;t=-4.37;GRF校正,体素P<0.001,团块水平P<0.05双尾)。在亚型1中,右侧中央后回与左内侧额上回之间的dFC显著降低(187个体素;t=-4.42;GRF校正,体素P<0.001,团块水平P<0.05双尾);在亚型2中,左侧颞上回与左侧海马、左侧中央旁小叶之间的dFC显著降低(分别为272、99个体素;t=-4.69、-5.01;GRF校正,体素P<0.001,团块水平P<0.05双尾)。亚型1右侧中央后回与左内侧额上回之间的dFC值与病程呈负相关(r=-0.579;P=0.002,未校正);亚型2左侧颞上回与左侧海马之间dFC值与病程呈正相关(r=0.578;P=0.003,未校正)。结论静息状态下,基于灰质体积的不同亚型强迫症患者具有不同的dFC异常模式。

关键词：强迫性障碍亚型动态功能连接灰质体积机器学习异质性

孤啡肽改善尼古丁戒断大鼠的焦虑样行为及其对HPA轴与炎症因子的调控机制

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中国病理生理杂志 2024年第10期40卷 1926-1933页

作者：吴朋烊赵容杰李露露李秋月张春晶吴丽娜赵正林齐齐哈尔医学院医学技术学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院精神卫生学院黑龙江齐齐哈尔161006

目的:探讨孤啡肽(nociceptin/orphanin FQ,N/OFQ)对尼古丁(nicotine,NIC)戒断大鼠焦虑样行为的改善作用及其对下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴神经递质与炎症因子表达的调控机制。方法:成年雄性Sprague-Dawley大鼠32只,随机分为正常对照组、NIC戒断模型组、N/OFQ低剂量治疗组和N/OFQ高剂量治疗组,每组各8只。模型组和N/OFQ治疗组大鼠每次皮下注射NIC(0.4 mg/kg),每天2次,连续7 d,然后戒断3 d制备大鼠尼古丁戒断焦虑模型。戒断期间N/OFQ低、高剂量治疗组大鼠每天一次侧脑室注射N/OFQ 1nmol和N/OFQ 10 nmol,连续3 d。第3次给药10 min后,利用旷场实验(open filed,OF)和高架十字迷宫实验(elevated plus maze,EPM)检测大鼠行为学变化;ELISA检测血清中促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocor ticotropic hormore,ACTH)和皮质酮(coritosterone,CORT)浓度以及血清中炎症因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6的浓度;用RT-qPCR检测大脑杏仁核中央核(centraln nucleus of amygdala,CeA)中TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达水平;HE染色光镜下观察海马组织CA1区神经元形态学变化;利用高效液相色谱检测大脑CeA的去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)水平;利用Western blot检测大脑CeA的酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)蛋白表达。结果:与模型组比较,N/OFQ低、高剂量治疗组大鼠在OF中央区活动距离和活动时间显著升高(P<0.05或P<0.01),EPM的开放臂进入次数和停留时间百分率显著升高(P<0.05或P<0.01);同时,N/OFQ低、高剂量治疗组显著抑制NIC戒断大鼠血清中CRH、ACTH和CORT浓度(P<0.01);显著抑制血清中TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子水平以及大脑CeA中TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表达水平(P<0.05或P<0.01);N/OFQ低、高剂量治疗组显著减轻大鼠海马CA1区神经元损伤;并且显著降低NIC戒断大鼠大脑CeA中NE的水平和TH蛋白的表达(P<0.01)。结论:N/OFQ改善NIC戒断大鼠焦虑样行为,其机制通过HPA轴神经递质与炎症因子的调控所介导。

关键词：孤啡肽尼古丁戒断焦虑下丘脑-垂体-肾上腺轴炎症因子去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶

乳腺癌核仁磷蛋白乙酰化及其修饰位点突变体的构建和表达

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解剖学报 2024年第2期55卷 196-202页

作者：郝经伟潘婷李月朱文斌段文博刘立琨岳丽玲刘云龙高秀丽齐齐哈尔医学院医学技术学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院医药科学研究院肿瘤分子生物学研究室黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院附属第二医院肿瘤外科黑龙江齐齐哈尔161006

目的明确女性乳腺癌中核仁磷蛋白(NPM)乙酰化修饰水平,并通过修饰位点突变体的构建探讨其功能。方法蛋白质修饰组学方法检测对比人乳腺癌组织及癌旁正常组织(各3例)NPM乙酰化水平及乙酰化位点;基因定点突变PCR构建NPM乙酰化突变体,限制... 详细信息

目的明确女性乳腺癌中核仁磷蛋白(NPM)乙酰化修饰水平,并通过修饰位点突变体的构建探讨其功能。方法蛋白质修饰组学方法检测对比人乳腺癌组织及癌旁正常组织(各3例)NPM乙酰化水平及乙酰化位点;基因定点突变PCR构建NPM乙酰化突变体,限制性内切酶(DpnI)消化及大肠埃希菌转化获得特异性突变体重组质粒;双酶切与测序验证各突变体序列准确性;瞬时转染及RT-PCR方法检测各突变体过表达效果。Western blotting验证NPM乙酰化水平,蛋白质定量组学及生物信息学分析NPM乙酰化功能。结果乳腺癌组织样本中NPM第27及第32位赖氨酸乙酰化水平分别为癌旁正常组织的2.76及2.22倍;构建的NPM乙酰化位点突变体与野生型NPM分子量一致且出现预期突变位点;转染NPM各突变体的BT-549细胞相应NPM mRNA表达水平明显升高。随着野生型NPM表达水平增加,蛋白乙酰化水平增加,27位赖氨酸发生负向突变后,修饰水平下降。NPM乙酰化可使BT-549细胞中101种蛋白表达水平发生明显变化,上述蛋白在细胞大分子生物合成,以DNA为模板的转录过程,RNA生物合成以及RNA代谢过程中富集。结论乳腺癌NPM呈高乙酰化水平并可能在细胞大分子生物合成,转录过程,RNA生物合成以及RNA代谢过程中发挥关键功能。

关键词：乳腺癌核仁磷蛋白乙酰化定点突变蛋白质组学人

芴基、酰亚胺基和萘基聚合物气体分离膜的研究进展

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化工进展 2024年第4期43卷 1897-1911页

作者：范文轩徐双平贾宏葛张明宇蘧延庆齐齐哈尔大学材料科学与工程学院黑龙江齐齐哈尔161006 黑龙江省聚合物基复合材料重点实验室黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔大学化学与化学工程学院黑龙江齐齐哈尔161006

聚合物链间距和链刚度是影响聚合物膜对气体渗透性能的决定因素,刚性基团(如芴基、酰亚胺基及萘基)引入聚合物链中,基于其大体积和扭曲结构能够有效阻碍分子链堆积,从而降低分子链堆积密度,使聚合物具有较高的自由体积,能有效改善膜对... 详细信息

聚合物链间距和链刚度是影响聚合物膜对气体渗透性能的决定因素,刚性基团(如芴基、酰亚胺基及萘基)引入聚合物链中,基于其大体积和扭曲结构能够有效阻碍分子链堆积,从而降低分子链堆积密度,使聚合物具有较高的自由体积,能有效改善膜对气体的渗透选择性。本文综述了近5年含芴基、酰亚胺基和萘基聚合物在气体分离中的研究,按结构分类,详细介绍了三类聚合物的合成以及膜对气体的选择性,分析了影响气体选择性的主要因素。最后,综合现有刚性聚合物的特点,从改性高气体渗透性低选择性材料、改性生物基材料及制备复合混合基质膜等角度出发,展望了此类材料的未来发展趋势,为制备高性能气体分离膜提供参考。

关键词：芴酰亚胺萘气体分离膜

RGD修饰的肿瘤抑素19肽的合成与鉴定及其对肝癌SK-Hep-1细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第9期31卷 849-856页

作者：王顺于佳琪胡月赵正林牛淑冬贾迪杨超衣同辉李淑艳齐齐哈尔医学院生物化学教研室黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院附属第三医院肿瘤内科黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院生理学教研室黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院卫生检验中心黑龙江齐齐哈尔161006 龙泉市人民医院检验科浙江龙泉323700

目的:探讨精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)修饰对肿瘤抑素19肽(T-19)抗肝癌活性的影响,比较分析T-19及RGD修饰的T-19(RGD-T-19)对肝癌SK-Hep-1细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响。方法:用Fmoc固相法合成T-19及RGD-T-19,用高效液相色谱仪和质... 详细信息

目的:探讨精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)修饰对肿瘤抑素19肽(T-19)抗肝癌活性的影响,比较分析T-19及RGD修饰的T-19(RGD-T-19)对肝癌SK-Hep-1细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响。方法:用Fmoc固相法合成T-19及RGD-T-19,用高效液相色谱仪和质谱进行分离、鉴定。常规培养SK-Hep-1细胞,用0、50、100、150、200、250μg/mL的T-19及RGD-T-19分别处理细胞,分为0μg/mL(对照)组、50μg/mL组、100μg/mL组、150μg/mL组、200μg/mL组、250μg/mL组。CCK-8法、克隆形成实验、划痕愈合实验和Tanswell小室实验、WB法和q PCR法分别检测SK-Hep-1细胞的增殖、迁移、侵袭能力,以及环氧合酶-2(COX-2)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)、TIMP-2蛋白和MMP-1、MMP-2 mRNA的表达。结果:经质谱鉴定,用Fmoc固相法合成的T-19及RGD-T-19纯度高。T-19和RGD-T-19均能显著抑制SK-Hep-1细胞的增殖、迁移、侵袭能力,抑制COX-2蛋白、MMP-2和MMP-9蛋白及mRNA的表达、促进TIMP-1、TIMP-2蛋白的表达(P <0.05, P <0.01, P <0.001),RGD-T-19的抑制或促进效应均明显强于T-19(均P <0.05)。结论:利用Fmoc固相法合成了纯度高、活性好的T-19及RGD-T-19,两种肽均能抑制SK-Hep-1细胞增殖、侵袭和迁移能力,RGD-T-19作用明显强于T-19。

关键词：肿瘤抑素 RGD序列肝癌 SK-Hep-1细胞增殖侵袭迁移肝癌

中药通过PI3K/Akt信号通路干预肾间质纤维化的研究进展

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中国药房 2024年第14期35卷 1795-1800页

作者：李雪张云龙宋子毅张柱江杨超任天娇贾淋珍齐齐哈尔医学院基础医学院黑龙江齐齐哈尔161006 黑龙江省药食同源资源与代谢性疾病防治重点实验室黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院公共卫生学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院口腔医学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院医学技术学院黑龙江齐齐哈尔161006 齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006

肾间质纤维化(RIF)是慢性肾病的主要病理表现结果,由于其发生机制复杂,临床上尚无特效治疗措施。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路的异常激活及其下游靶基因的活化是RIF发生进展的关键诱因。中药具有药效确切、毒副作用... 详细信息

肾间质纤维化(RIF)是慢性肾病的主要病理表现结果,由于其发生机制复杂,临床上尚无特效治疗措施。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路的异常激活及其下游靶基因的活化是RIF发生进展的关键诱因。中药具有药效确切、毒副作用小等特点,可多靶点、多途径协同调控RIF的发生进展。本文以PI3K/Akt信号通路为核心,对中药在RIF治疗中的作用靶点及调控机制进行归纳,发现多种中药有效成分(如青藤碱、芒果苷、圆锥绣球提取物等)以及复方(如复肾功方、气邦益肾方等)可通过该通路抑制成纤维细胞增殖、改善炎症反应与氧化应激、维持线粒体稳态、减缓铁死亡发生等,从而延缓RIF的发生进展。

关键词：中药 PI3K/Akt信号通路肾间质纤维化作用机制

咖啡因通过FAK/AKT/ROCK通路调控人脑胶质瘤U-373MG细胞的恶性生物学行为

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第6期31卷 573-578页

作者：徐加志张芸陈大刚高风全任德帅吴卫东杜妍王娜齐齐哈尔医学院附属第三医院神经外科黑龙江齐齐哈尔161000 齐齐哈尔医学院临床心理学教研室黑龙江齐齐哈尔161000

目的:探讨咖啡因通过调节FAK/AKT/ROCK信号通路来影响人脑胶质瘤U-373MG细胞的增殖、迁移和侵袭能力。方法:常规培养U-373MG细胞,将其分为对照组、咖啡因低剂量(1 mmol/L)组、咖啡因高剂量(2 mmol/L)组、PF573228组(FAK抑制剂,1μmol/L... 详细信息

目的:探讨咖啡因通过调节FAK/AKT/ROCK信号通路来影响人脑胶质瘤U-373MG细胞的增殖、迁移和侵袭能力。方法:常规培养U-373MG细胞,将其分为对照组、咖啡因低剂量(1 mmol/L)组、咖啡因高剂量(2 mmol/L)组、PF573228组(FAK抑制剂,1μmol/L)、咖啡因高剂量+SC79组(AKT激活剂,8mg/L)。用CCK-8法、Transwell小室实验、流式细胞术和WB法分别检测各组U-373MG细胞的增殖、迁移、侵袭及凋亡,以及U-373MG细胞中p-FAK、p-AKT、p-ROCK、Ki67、MMP-9蛋白表达水平。建立U-373MG细胞裸鼠移植瘤模型,观察咖啡因对移植瘤生长的影响,WB法检测移植瘤组织中相关蛋白的表达。结果:咖啡因、PF573228可显著抑制U-373MG细胞的增殖、迁移、侵袭能力,促进U-373MG细胞凋亡,抑制p-FAK、p-AKT、p-ROCK、Ki67、MMP-9蛋白的表达(均P<0.05),SC79则可部分逆转咖啡因对U-373MG细胞的作用(均P<0.05)。咖啡因可显著抑制移植瘤的生长及移植瘤组织中上述相关蛋白的表达(均P<0.05)。结论:咖啡因可通过抑制FAK/AKT/ROCK信号通路抑制U-373MG细胞的增殖、迁移和侵袭能力,并促进其凋亡。

关键词：咖啡因人脑胶质瘤 U-373MG细胞增殖迁移侵袭凋亡 FAK/AKT/ROCK通路

玉米蛋白水解物对幽门螺旋杆菌感染诱导小鼠胃损伤的拮抗作用

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食品科学 2024年第12期45卷 136-143页

作者：李冠龙刘晓兰苗正飞郑喜群齐齐哈尔大学食品与生物工程学院黑龙江齐齐哈尔161006 黑龙江省玉米深加工理论与技术重点实验室黑龙江齐齐哈尔161006 黑龙江八一农垦大学食品学院黑龙江大庆163319

目的:研究玉米蛋白水解物对幽门螺旋杆菌感染诱导小鼠胃损伤的保护作用。方法:以健康的昆明雄性小鼠为研究对象,适应性喂养7 d后,随机分为正常组、模型组、CPN200组(200 mg/kg m_(b))、CPN400组(400 mg/kg m_(b))、CPN600组(600 mg/kg m... 详细信息

目的:研究玉米蛋白水解物对幽门螺旋杆菌感染诱导小鼠胃损伤的保护作用。方法:以健康的昆明雄性小鼠为研究对象,适应性喂养7 d后,随机分为正常组、模型组、CPN200组(200 mg/kg m_(b))、CPN400组(400 mg/kg m_(b))、CPN600组(600 mg/kg m_(b))和阳性对照组,通过灌胃幽门螺旋杆菌建立感染小鼠胃部模型,连续灌胃玉米蛋白水解物5周后,测定小鼠胃组织中抗氧化能力、炎症因子和核转录因子相关指标水平和小鼠胃组织形态学变化。结果:与模型组相比,玉米蛋白水解物干预可以显著提高机体抗氧化水平,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平显著提高(P<0.05),丙二醛水平显著降低(P<0.05)。小鼠胃组织中促炎因子和趋化因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、髓过氧化物酶、单核细胞趋化蛋白1、角质细胞趋化因子水平均显著降低(P<0.05)。与模型组相比,小鼠胃组织中核转录因子信号通路Toll样受体4、髓样分化因子88以及核转录因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)等关键代谢物水平均显著降低(P<0.05)。结论:玉米蛋白水解物可以显著升高机体抗氧化水平,减轻脂质过氧化程度,降低胃组织炎症反应和抑制NF-κB信号通路反应,从而起到对幽门螺旋杆菌感染诱导小鼠胃损伤的拮抗效果。

关键词：玉米蛋白水解物幽门螺旋杆菌胃损伤抗黏附