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TGF-β1/SMAD在糖尿病肾病中的作用机制与研究进展

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四川大学学报（医学版） 2023年第6期54卷 1065-1073页

作者：王一帆郭建波邵宝仪陈海勇蓝辉耀香港大学中医药学院中国香港999000 香港大学深圳医院中医部深圳518053 香港中文大学内科及治疗学系中国香港999077 香港中文大学李嘉诚健康科学研究所中国香港999077

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症,也是导致终末期肾病的重要原因之一。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)/SMAD信号活化是糖尿病肾病发病及进展的主要机制之一。研究表明,TGF-β1(前体、本体、受体)及其下游... 详细信息

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症,也是导致终末期肾病的重要原因之一。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)/SMAD信号活化是糖尿病肾病发病及进展的主要机制之一。研究表明,TGF-β1(前体、本体、受体)及其下游信号蛋白(SMAD3、SMAD7等)的活化,在糖尿病肾脏损伤中起了关键的作用。此外,TGF-β1/SMAD可通过多种miRNA和lncRNA等介导糖尿病肾病的发病及进展。TGF-β1、SMAD3和SMAD7作为糖尿病肾脏损伤的主要蛋白,成为防治糖尿病肾病的关键靶点。近期临床试验显示TGF-β1单克隆抗体治疗无法有效减缓糖尿病肾病。提示在TGF-β1/SMAD信号上游抑制TGF-β1/SMAD并无减轻临床症状的作用,可能与其具有多种生物效应有关。靶向抑制TGF-β1下游信号分子(如SMAD3、SMAD7)可能是减轻糖尿病肾脏损伤的有效方法。本文总结了与TGF-β1/SMAD相关的糖尿病肾病发病机制,并讨论抗TGF-β1/SMAD信号防治糖尿病肾病的可能靶点。

关键词：糖尿病肾病转化生长因子-β1 SMAD 糖尿病微RNA 长链非编码RNA 综述

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M1型巨噬细胞促进非酒精性脂肪性肝炎

中华消化杂志 2022年第2期42卷 73-82页

作者：张翔伍若楠刘家静韩聚强朱少康李晓星于君香港中文大学医学院消化疾病研究所内科及药物治疗学系消化疾病研究国家重点实验室李嘉诚健康科学研究所深圳研究院中国香港解放军总医院第七医学中心肝病研究所北京100700 中山大学附属第一医院精准医学研究院广州510080

目的探索巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用、机制和治疗价值。方法通过给予8周龄雄性Alms突变(foz/foz)小鼠高脂饮食6、8和10周,给予8周龄雄性C57BL/6小鼠蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食7 d、3周和4周分别构建NASH小鼠模型,对照组... 详细信息

目的探索巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用、机制和治疗价值。方法通过给予8周龄雄性Alms突变(foz/foz)小鼠高脂饮食6、8和10周,给予8周龄雄性C57BL/6小鼠蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食7 d、3周和4周分别构建NASH小鼠模型,对照组小鼠分别给予普通饮食和MCD对照饮食。采用荧光定量聚合酶链反应方法检测NASH模型小鼠和对照组小鼠肝脏的F4/80 mRNA水平,采用免疫荧光染色观察对照组小鼠和NASH模型小鼠肝脏中的巨噬细胞。lysM-Cre/DTR转基因小鼠予MCD饮食5周后,分为转基因实验组(给予白喉毒素清除巨噬细胞)和转基因对照组(给予磷酸盐缓冲液注射)。检测转基因实验组和转基因对照组小鼠肝脏中的甘油三酯水平和脂质过氧化物水平,并对小鼠的肝脏组织进行炎症评分。通过细胞因子分析实验和蛋白质印迹法分析巨噬细胞调节NASH中炎症的作用机制。通过AML-12肝细胞和RAW264.7巨噬细胞条件培养基与细胞共培养观察肝细胞和巨噬细胞的相互作用。通过氯膦酸脂质体清除野生型和NASH模型小鼠中的巨噬细胞,证实其在NASH预防中的价值。统计学方法采用独立样本t检验。结果NASH模型foz/foz小鼠高脂饮食饲养6、8和10周时肝脏中的F4/80 mRNA水平均高于对照组小鼠(1.49±0.19、1.70±0.15、1.93±0.04比1.05±0.22),差异均有统计学意义(t=3.06、4.92、7.92,均P研究发现RAW264.7巨噬细胞条件培养基可促进AML-12肝细胞中脂肪聚集;MCD培养基处理的AML-12肝细胞条件培养基可促进RAW264.7巨噬细胞向M1型极化。经氯膦酸脂质体处理后的野生型小鼠肝脏中的甘油三酯和脂质过氧化物的蛋白质表达水平均低于MCD诱导的NASH模型小鼠[(45.33±14.59)g/mg比(63.10±16.02)g/mg、(2.11±0.48)nmol/mg比(2.73±0.17)nmol/mg],差异均有统计学意义(t=2.84、2.73,均P<0.05)。蛋白质印迹法结果显示,经氯膦酸脂质体处理后的NASH模型小鼠肝脏中的磷酸化蛋白激酶R样内质网激酶、肌醇需求酶-1α、蛋白质二硫键异构酶、葡萄糖调节蛋白78、磷酸化真核起始因子2α的蛋白质相对表达量均低于未经氯膦酸脂质体处理的NASH模型小鼠(1.84±0.36比3.05±0.83、1.50±0.84比6.65±1.47、0.87±0.12比2.28±0.52、1.68±0.43比4.76±1.13、1.42±0.19比2.75±0.79),差异均有统计学意义(t=2.32、5.28、4.56、4.41、2.85,均P<0.05)。结论NASH中巨噬细胞发生M1型极化,并与肝细胞相互作用促进炎症因子分泌、脂肪合成因子上调、氧化应激和内质网应激,引起NASH进展。巨噬细胞清除剂氯膦酸脂质体是预防NASH潜在的新途径。

关键词：非酒精性脂肪性肝病巨噬细胞肝细胞转基因炎症因子

转化生长因子β1/结缔组织生长因子通路在强直性脊柱炎中的表达

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北京大学学报（医学版） 2012年第2期44卷 244-249页

作者：王庆文曾沛英蔡月明陈澄路晓燕蓝辉耀北京大学深圳医院风湿免疫科深圳518000 香港中文大学内科及药物治疗学系李嘉诚健康科学研究所中国香港特别行政区

目的:了解强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)骶髂关节中转化生长因子β1(transforming growthfactor beta 1,TGF-β1)/结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)通路的主要分子表达情况,探讨TGF-β1/CTGF通路与AS关节纤维化的关系。方法:30例AS患者均通过酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosor-bent assay,ELISA)法检测血清TGF-β1、CTGF水平,通过免疫组织化学方法检测TGF-β1、p-smad3、smad7、CTGF、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达。结果:与正常对照相比,AS骶髂关节组织可见TGF-β1、CTGF高表达,主要在骨髓及血管翳中炎症细胞的胞浆中表达;smad7明显低表达,p-smad3则主要表达于骨髓及血管翳中炎症细胞的细胞核中,提示smad3已被激活;Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原大量沉积,但血清中的TGF-β1和CTGF的水平与正常对照组间差异无统计学意义。结论:AS骶髂关节存在TGF-β1的过高表达,smad信号通路的激活,samd7的低表达,导致CTGF高表达,Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原大量沉积。

关键词：脊柱炎,强直性转化生长因子β 结缔组织生长因子

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大鼠快肌与慢肌水溶性蛋白组的比较

中国运动医学杂志 2004年第6期23卷 639-643,648页

作者：蔡冬青陈启明李明黄耀熊沈晓涛李嘉豪暨南大学生物医学工程系广州510632 香港中文大学医学院矫形外科和创伤学系香港中文大学医学院内科与治疗系香港中文大学医学院解剖系

目的 :对快肌和慢肌水溶性蛋白组进行比较 ,找出分别特异于快肌和慢肌的蛋白。方法 :应用蛋白组研究的核心技术———高分辨率二维电泳建立成年 (8月龄 )大鼠趾长伸肌 (代表快收缩纤维 )和比目鱼肌 (代表慢收缩纤维 )细胞内水溶性蛋白... 详细信息

目的 :对快肌和慢肌水溶性蛋白组进行比较 ,找出分别特异于快肌和慢肌的蛋白。方法 :应用蛋白组研究的核心技术———高分辨率二维电泳建立成年 (8月龄 )大鼠趾长伸肌 (代表快收缩纤维 )和比目鱼肌 (代表慢收缩纤维 )细胞内水溶性蛋白组表达的二维图谱。应用蛋白质氨基测序法和已知蛋白共电泳方法分别对经分离的蛋白进行鉴定。应用二维图谱差减法对快肌和慢肌的蛋白组进行比较。结果 :应用蛋白质氨基测序法和已知蛋白共电泳方法分别对 7个经分离的蛋白进行了鉴定。应用二维图谱差减法 ,发现了 3个分别特异于快肌和慢肌的蛋白。St1和St3仅在趾长伸肌被检测到 ,经蛋白质氨基测序法鉴定 ,St3为小钙白蛋白 ,而St2仅在比目鱼肌被检测到。结论 :快肌和慢肌细胞内水溶性蛋白组表达模式较为相似 ,但也分别存在其特异性蛋白 ,这些分别特异于快肌和慢肌的蛋白可能与其维持各自独特功能有关。小钙白蛋白和St1可作为鉴别快肌的标记物 ,而St2可作为鉴别慢肌的标记物。

关键词：蛋白组快肌慢肌高分辨率二维电泳二维图谱差减法

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骨骼肌内源性生肌因子成肌活性随衰老下降

中国运动医学杂志 2005年第3期24卷 273-278页

作者：蔡冬青李明陈启明沈晓涛李震陈美翩曹亮李嘉豪暨南大学生物医学工程系广州510632 香港中文大学医学院内科与治疗系香港中文大学医学院矫形外科和创伤学系香港中文大学医学院解剖系

目的:观察和探讨骨骼肌内源性生肌因子(39kDa)成肌活性随衰老而发生的改变。方法:应用等电聚焦结合聚丙稀酰胺凝胶电泳多步功能测试分筛法对青年和老年大鼠骨骼肌内源性39kDa生肌因子进行分离,利用体外培养和体内模型对青年和老年大鼠... 详细信息

目的:观察和探讨骨骼肌内源性生肌因子(39kDa)成肌活性随衰老而发生的改变。方法:应用等电聚焦结合聚丙稀酰胺凝胶电泳多步功能测试分筛法对青年和老年大鼠骨骼肌内源性39kDa生肌因子进行分离,利用体外培养和体内模型对青年和老年大鼠骨骼肌生肌因子的成肌活性进行比较,采用增殖细胞抗原(PCNA)免疫组织化学技术观察生肌因子对骨骼肌干细胞—卫星细胞的增殖作用。结果:处理组大鼠骨骼肌内源性39kDa生肌因子C2C12细胞数目显著多于对照组,处理组39kDa生肌因子MTT值显著高于对照组(P 研究发现:注射39kDa生肌因子的青年大鼠胫骨前肌中有许多PCNA阳性细胞核,但在对照组中未发现PCNA阳性细胞核。然而,在经注射的老年大鼠胫骨前肌中只发现少量PCNA阳性细胞核。PCNA阳性细胞核半定量计数结果表明:经生肌因子注射的青年大鼠胫骨前肌PCNA阳性细胞核显著多于老年大鼠(P 研究结果提示:39kDa生肌因子能诱导骨骼肌干细胞—卫星细胞的增殖和分化,青年大鼠骨骼肌中39kDa生肌因子的成肌活性高于老年大鼠。

关键词：骨骼肌内源性生肌因子老化骨骼肌干细胞生肌因子内源性活性衰老免疫组织化学技术老年大鼠

转化生长因子-β1／Smad信号转导在强直性脊柱炎骶髂关节中表达的研究

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中华风湿病学杂志 2010年第3期14卷 151-153,217页

作者：王庆文曾惠芬刘郁杨彩红曾沛英陈澄尹为华余光银蔡广玲蓝辉耀北京大学深圳医院风湿免疫科 518000 北京大学深圳医院病理科 518000 汕头大学医学院在读硕士香港中文大学内科及药物治疗学系和李嘉诚健康科学研究所

目的了解强直性脊柱炎（AS）骶髂关节中转化生长因子（TGF）-β1，smad信号转导通路中主要分子的表达情况，探讨TGF-β1／Smad信号转导在As发病机制中的作用。方法53例As患者均检测血清TGF-β1及红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）... 详细信息

目的了解强直性脊柱炎（AS）骶髂关节中转化生长因子（TGF）-β1，smad信号转导通路中主要分子的表达情况，探讨TGF-β1／Smad信号转导在As发病机制中的作用。方法53例As患者均检测血清TGF-β1及红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平。其中30例行CT导引下穿刺活检取得骶髂关节组织，通过免疫组织化学方法，检测TGF-β1、p-Smad3、Smad7的表达。采用多个样本均数的单因素方差分析、两样本均数的t检验以及Kolmogorov—Smimov检验进行统计学处理。结果As患者中ESR／CRP升高组血清TGF-β1（15．9±5．6）ng/ml，较健康对照组、ESR／CRP健康组1（5．4±5．8）ng/ml和（4．1±3．6）ng／ml]均明显升高。与健康对照组相比，As骶髂关节组织可见TGF-β1高表达，主要在血管翳中炎症细胞的胞质中表达；Smad7明显低表达；D—smad3则主要表达于骨髓及血管翳中炎症细胞的细胞核中，提示smad3已被激活。结论As中存在TGF-β1的过高表达，Smad信号通路的激活，Samd7的低表达，可能与AS骶髂关节炎症活动、软骨的纤维化变性有关。

关键词：脊柱炎强直性转化生长因子β 骶髂关节

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高脂饮食、肠道菌群代谢与结直肠癌

肿瘤代谢与营养电子杂志 2021年第2期8卷 134-138页

作者：杨佳于君香港中文大学医学院内科与药物治疗学系/消化疾病研究所/消化疾病研究国家重点实验室/李嘉诚健康科学研究所/香港中文大学深圳研究院香港999077

结直肠癌是全球常见恶性肿瘤之一,在西方国家尤其常见。饮食是结直肠癌的重要影响因素之一。近年来,随着我国社会经济的不断发展,结直肠癌发病率出现了逐年上升以及年轻化的现象,推测可能与西方高脂饮食流行、肥胖、运动缺乏等因素相关... 详细信息

结直肠癌是全球常见恶性肿瘤之一,在西方国家尤其常见。饮食是结直肠癌的重要影响因素之一。近年来,随着我国社会经济的不断发展,结直肠癌发病率出现了逐年上升以及年轻化的现象,推测可能与西方高脂饮食流行、肥胖、运动缺乏等因素相关。高脂饮食与结直肠癌的发生发展紧密相关。高脂饮食可引起肠道菌群结构改变,具体表现为肠道微生态多样性的下降,以及拟杆菌属菌丰度降低和厚壁菌门细菌的富集,同时还可对肠道菌群代谢产生重要影响,产生大量次级胆汁酸、脂肪酸和硫化物衍生物等。其中,过量的次级胆汁酸具有促进结直肠肿瘤发生发展的作用。次级胆汁酸可引起肠道上皮细胞DNA损伤,加剧炎症反应,同时还可促进肠道类干性样细胞-Lgr5(+)细胞的增殖,从而促进结直肠癌的发生发展。本文将围绕高脂饮食对结直肠癌发生发展的影响、膳食脂肪对肠道菌群的影响、膳食脂肪对肠道菌群代谢的影响,以及结直肠癌的饮食预防进行介绍和讨论。

关键词：高脂饮食肠道菌群代谢物结直肠癌

结缔组织生长因子及Ⅰ型和Ⅲ型胶原在脊柱关节病骶髂关节组织中的表达

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中华风湿病学杂志 2011年第5期15卷 329-331,361页

作者：王庆文曾惠芬杨彩红蔡月明陈澄尹为华余光银蔡广玲蓝辉耀北京大学深圳医院风湿免疫科 518000 北京大学深圳医院病理科 518000 深圳市龙岗中心医院肾内科广东省东莞市人民医院肾内科香港中文大学内科及药物治疗学系和李嘉诚健康科学研究所

目的了解脊柱关节病（SpA）患者骶髂关节中结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的表达情况，探讨CTGF在SpA关节软骨纤维化、骨化、关节强直中的作用。方法30例sDA患者（17例双侧影像学骶髂关节炎≥Ⅱ级，13例影像学骶髂关节... 详细信息

目的了解脊柱关节病（SpA）患者骶髂关节中结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的表达情况，探讨CTGF在SpA关节软骨纤维化、骨化、关节强直中的作用。方法30例sDA患者（17例双侧影像学骶髂关节炎≥Ⅱ级，13例影像学骶髂关节炎Ⅰ级）均接受CT引导下骶髂关节穿刺活检术，取得骶髂关节组织。组织标本均行苏木素一伊红（HE）染色确认存在骶髂关节炎后，通过免疫组织化学染色方法，标记CTGF、Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原的表达情况。统计学方法采用单因素方差分析和t检验。结果30例SpA患者骶髂关节组织中CTGF主要在血管翳炎症细胞及骨髓细胞的胞质中高度表达，阳性细胞数明显多于正常组织对照组[（57．9±42．4），高倍视野和（2．7±2．5），高倍视野）；Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原明显沉积于骨、部分软骨及韧带，平均吸光度均明显高于对照组（分别为0．298±0．080和0．044±0．024；28．254±41．165和0．105±0．054）。结论SpA骶髂关节中存在CTGF的高表达，Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原的沉积增多，提示CTGF参与了SpA骶髂关节局部胶原沉积、软骨纤维化变性过程，可能在SpA关节软骨纤维化、关节强直中起重要的作用。

关键词：生长物质胶原Ⅰ型胶原Ⅲ型脊柱关节病骶髂关节

长期血液透析患者红细胞膜F_2-isoprostanes及细胞膜流动性的研究（英文）

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中山大学学报（医学科学版） 2015年第3期36卷 327-337页

作者：刘一鸣喻雄文 Christopher W.K.LAM Chi Bon LEUNG Chung Shun HO 广东药学院附属第一医核医学科广东广州510080 中山大学附属第一医院医学检验部广东广州510080 香港中文大学化学病理系香港中文大学内科及药物治疗学系

【目的】探讨建立血浆和红细胞膜的iPF2α-Ⅲ评估血液透析(HD)患者氧化应激状态,并研究细胞膜流动性与氧化应激的关系。【方法】对49名长期血液透析患者和31例健康人检测其血浆和红细胞细胞膜F2-isoprostanes(一个特定的同分异构体iPF2... 详细信息

【目的】探讨建立血浆和红细胞膜的iPF2α-Ⅲ评估血液透析(HD)患者氧化应激状态,并研究细胞膜流动性与氧化应激的关系。【方法】对49名长期血液透析患者和31例健康人检测其血浆和红细胞细胞膜F2-isoprostanes(一个特定的同分异构体iPF2α-Ⅲ)作为体内氧化应激评价的指标,同时利用DPH和TMA DPH评估细胞膜流动性作为一种间接的细胞功能标志。【结果】血液透析患者和正常对照组相比,氧化应激增高,血浆iPF2α-Ⅲ(0.450±0.173与0.236±0.107 nmol/L、P健康对照组相比较中发现,血液透析病人中的不同时段的红细胞膜上的iPF2α-Ⅲ的含量较健康对照组增高,相对应红细胞的流动性减低。线性回归分析显示血液透析病人不同时段的红细胞膜DPH流动性与红细胞的膜iPF2α-Ⅲ含量相关(幼红细胞r=0.491,P=0.015;成熟红细胞r=0.563,P=0.004;衰老红细胞r=0.460,P=0.024)。【结论】血液透析患者由于长期处于氧化应激增高的状态,此状态造成不同时段的红细胞膜的表面及核心区域的均受到损害。通过检测红细胞膜的iPF2α-III可以评估体内红细胞氧化应激状态的指标。

关键词：氧化应激 iPF2α-Ⅲ F2-isoprostanes 细胞膜的流动性血液透析