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溶血磷脂类代谢物对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后主要不良心血管事件的预测价值:一项前瞻性队列研究

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中国全科医学 2024年第36期27卷 4540-4545,4553页

作者：孙雪纯杜智勇于华惠吕倩雯焦晓璐王钰秦彦文首都医科大学附属北京安贞医院、国家心血管病临床研究中心、心血管重构相关疾病教育部重点实验室北京市100029 北京市心肺血管疾病研究所 100029

背景经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是急性冠脉综合征(ACS)的主要治疗方法,但术后有部分患者再发主要心血管不良事件(MACE)。目前多项研究表明,作为氧化低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的重要组成部分,溶血磷脂酰胆碱(LPC)、溶血磷脂酸(LPA)等... 详细信息

背景经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是急性冠脉综合征(ACS)的主要治疗方法,但术后有部分患者再发主要心血管不良事件(MACE)。目前多项研究表明,作为氧化低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的重要组成部分,溶血磷脂酰胆碱(LPC)、溶血磷脂酸(LPA)等溶血磷脂类脂质代谢物可促进动脉粥样硬化斑块形成和破裂,但溶血磷脂类脂质代谢物是否能用于ACS患者PCI治疗后再发MACE的预测尚不明确。目的利用靶向代谢组学和机器学习模型,探究磷脂及溶血磷脂类代谢小分子在接受PCI治疗的ACS患者术后发生MACE的预测价值。方法纳入2017年6月—2019年9月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院接受PCI治疗的ACS患者作为研究对象,收集患者的基线资料,靶向代谢组学检测磷脂及溶血磷脂类脂质代谢物。自患者入组后1、3、6、9个月和12个月以及其后每6个月通过门诊及电话随访患者MACE发生情况。采用主成分分析(PCA)得分图对非MACE组和MACE组进行溶血磷脂代谢轮廓和组间分布分析,基于偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)的差异权重贡献值(VIP)图谱,评估代谢组间差异溶血磷脂类代谢小分子。利用随机森林准确度下降值图对每种磷脂和溶血磷脂类代谢小分子的变量重要性进行排序,使用蒙特卡洛交叉验证对不同数量代谢物所构成的多变量随机森林模型绘制受试者工作特征(ROC)曲线风险预测模型并计算ROC曲线下面积(AUC),筛选与MACE事件相关的关键溶血磷脂类代谢物,并使用置换检验对其所构成的预测模型准确度进行评估。结果共纳入患者212例,平均随访时间为3年。根据患者在随访期间是否发生MACE将其分为MACE组(n=29)与非MACE组(n=183),两组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。PCA得分图结果发现MACE组与非MACE组患者样本在得分图中的分布位置明显不同,两组患者溶血磷脂类代谢产物谱存在显著差异。利用整合分析图进行差异代谢物筛选,结果发现LPA、氧化溶血磷脂酰胆碱(LPC-O)、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)、溶血磷脂酰肌醇(LPI)、溶血磷脂酰丝氨酸(LPS)变化显著。蒙特卡洛交叉验证对不同数量代谢物所构成的多变量随机森林模型纳入排序前13位的脂质代谢小分子[主要包含10个溶血磷脂类代谢小分子(LPA 16:0、LPA 18:1、LPC-O 16:0、LPC 16:0、LPG 18:2、LPC 18:0、LPE 20:3、LPE 22:6、LPG 18:1、LPS 20:4)和3种磷脂代谢小分子(PA 16:0-18:0、PA 16:0-20:4、PA 16:0-18:1)]构建MACE的预测模型,ROC曲线结果显示模型预测MACE的AUC=0.934(95%CI=0.793~0.998)。结论接受PCI手术的ACS患者术前血清中多种溶血磷脂类代谢小分子的异常表达与再发MACE事件的风险密切相关,在预测ACS患者PCI术后MACE中具有显著的预警作用和临床应用价值。

关键词：冠心病急性冠脉综合征主要不良心血管事件溶血磷脂队列研究

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两种小鼠主动脉夹层模型的转录组学特征比较研究

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心肺血管病杂志 2024年第8期43卷 882-888页

作者：刘燕周梅俞锫杰齐斐然高诗娟杜杰首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所、心血管重塑相关疾病教育部重点实验室-省部共建心血管重大疾病防治协同创新中心 100029

目的:比较β-氨基丙腈(β-aminoacetonitrile,BAPN)和BAPN联合血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)诱导的两种小鼠主动脉夹层(aortic dissection,AD)模型的转录组学特征。方法:3周龄,雄性,30只C57BL/6J小鼠,随机分为两组:对照组(Ctrl-1)10只,BAPN诱导的AD模型组(BAPN)20只,模型组饲喂含0.4%BAPN的鼠粮3周。8~10周龄小鼠30只随机分为两组:对照组(Ctrl-2)10只,BAPN联合Ang II诱导的AD模型组(BAPN+AngⅡ)20只,模型组给予Ang Ⅱ(1 000 ng·kg^(-1)·min^(-1))持续灌注4周,前2周饲喂含0.15%BAPN的鼠粮。两种模型分别采集主动脉大体图像分析AD形成部位,主动脉切片进行弹力纤维(elastic Verhoeff’s Van Gieson,EVG)染色评估弹力纤维紊乱。主动脉组织进行转录组测序,并对与对照组相比的差异基因进行KEGG Pathway和GO功能富集分析;分析两种模型中共同的差异基因及其功能。结果:BAPN诱导的AD主要发生在胸主动脉,BAPN+AngⅡ诱导的AD主要在腹主动脉,胸主动脉基本都有扩张,部分有夹层,EVG染色显示两种模型主动脉都存在弹力纤维的降解、断裂以及壁内血栓。转录组分析结果显示,两个模型中的上调基因均可富集出炎症、成骨细胞分化和细胞外基质等相关功能条目;2个模型中表达下调基因差异较大,BAPN组主要集中于免疫与脂质代谢方面,而BAPN+AngⅡ组则以平滑肌细胞收缩相关基因富集最为显著。结论:两种AD模型的主动脉瘤和夹层形成部位存在差异,上调基因功能比较相似,下调基因差异较大,两种模型各有特点,可在应用中互补。

关键词：主动脉夹层小鼠模型转录组学分析炎症平滑肌细胞

一种新的射血分数保留型心力衰竭大鼠模型构建方法

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心肺血管病杂志 2024年第7期43卷 781-788页

作者：李依璘杨洁李国旗张新宇李玉琳首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所、教育部心血管重塑相关疾病重点实验室-心血管重大疾病防治协同创新中心 100029

目的:优化射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)大鼠模型构建方法,为研究HFpEF提供实验模型。方法:10周龄,Zucker糖尿病脂肪/自发性高血压心力衰竭肥胖(obese zucker diabetic fatty/spontaneously hypertensive heart failure F1 hybrid,ZSF1-obese)大鼠和ZSF1瘦型(ZSF1-lean)大鼠分为三组,分别为实验组[(ZSF1-obese大鼠,饮水中给予一氧化氮合酶抑制剂(inhibition of constitutive nitric oxide synthase,L-NAME),n=6]、经典模型组(ZSF1-obese大鼠,普通水,n=3)、空白对照组(ZSF1-lean大鼠,普通水,n=4)。三组均以普通饲料饲养。实验组给药10周后采集三组的血压、葡萄糖耐量、心脏超声、心脏磁共振成像、生化指标数据。结果:实验组在给药10周后收缩压和舒张压分别达到(155.0±6.6)mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(119.4±10.9)mmHg,比起经典模型组明显升高(分别为P=0.0001和P=0.0143),达到高血压标准,而经典模型组和对照组均没有达到高血压标准。心脏超声结果显示三者均呈现射血分数保留(均P>0.05),实验组和经典模型组有相似的舒张功能障碍、心肌肥厚和糖耐量受损(P>0.05)。生化指标也显示实验组和经典模型组存在相似的脂肪肝、肾功能减退。结论:与传统的ZSF1大鼠直接作为HFpEF模型相比,联合L-NAME的ZSF1大鼠作为HFpEF模型能更全面呈现HFpEF的疾病特征,包括高血压,舒张功能障碍、糖耐量受损等表型。

关键词：射血分数保留型心力衰竭大鼠模型高血压 Zucker糖尿病脂肪/自发性高血压心力衰竭大鼠

利用人诱导多能干细胞构建心脏类器官方法的研究

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心肺血管病杂志 2024年第6期43卷 635-642页

作者：董竹君张璟李扬李玉琳首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所教育部心血管重塑相关疾病重点实验室科研基地建设-心血管重大疾病防治协同创新中心100029

目的:探索人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)分化为心脏类器官的方法。方法:首先通过免疫荧光染色验证hiPSCs多能性标志物的表达;之后将hiPSCs培养为拟胚体(embryoid bodies,EBs),利用双向调控WNT(wingless and Int-1,WNT)信号通路法诱导EBs向心脏类器官分化,记录分化过程中的形态变化。最后,通过免疫荧光染色、实时定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)和微电极阵列(multi-electrode array,MEA)技术检测心脏类器官的细胞成分、基因表达谱、电生理特性和收缩舒张功能,验证心脏类器官分化方案的有效性。结果:免疫荧光染色显示hiPSCs中OCT4和SSEA4高表达。利用双向调控WNT信号的方法成功诱导hiPSCs产生跳动的心脏类器官。免疫荧光染色表明心脏类器官中cTNT阳性心肌细胞比例为(59.3±12.8)%,非心肌细胞比例为(40.7±12.8)%。qRT-PCR结果表明其中非心肌细胞包括平滑肌细胞、成纤维细胞及内皮细胞。与分化15D相比,分化30D的类器官中心肌成熟相关基因和心脏各项功能相关基因表达水平更高。MEA检测结果显示,随分化时间增加,类器官逐渐具备类似在体心脏的电生理特征,跳动频率减小[分化15d时跳动(58±5)vs.30d(38±5)次/min],收缩幅度增加15d时收缩幅度[(8.57±3.7)vs.30d(16.4±5.9)%]。结论:通过该方法能使hiPSCs分化出成熟且有功能的心脏类器官。

关键词：诱导多能干细胞心脏类器官拟胚体

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扩张型心肌病患儿远期预后的危险因素研究

中国医药 2024年第9期19卷 1290-1294页

作者：温海初李扬杜杰首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所、教育部重塑相关心血管疾病重点实验室、心血管重大疾病防治协同创新中心北京100029

目的基于临床危险因素构建儿童扩张型心肌病(PDCM)患者远期预后评分,并验证其危险分层能力。方法选取2015年9月至2019年12月入住首都医科大学附属北京安贞医院的扩张型心肌病(DCM)患儿临床资料作回顾性分析,将2015年9月至2017年3月纳入... 详细信息

目的基于临床危险因素构建儿童扩张型心肌病(PDCM)患者远期预后评分,并验证其危险分层能力。方法选取2015年9月至2019年12月入住首都医科大学附属北京安贞医院的扩张型心肌病(DCM)患儿临床资料作回顾性分析,将2015年9月至2017年3月纳入的DCM患儿作为发现集(87例),2017年4月至2019年12月纳入的DCM患儿作为验证集(51例)。根据是否发生不良事件,将DCM患儿分为事件组和无事件组。利用单因素Cox回归筛选与不良事件相关的临床危险因素,进一步利用多因素Cox回归系数为临床危险因素赋以权重,构建预后评分。Kaplan-Meier曲线用于评估评分的风险分层能力。结果发现集中,事件组左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)均低于无事件组;血尿素氮、血尿酸和B型脑钠肽(BNP)水平均高于无事件组(均P室舒张末期内径z评分、BNP、血尿素氮、血尿酸和C反应蛋白与不良事件显著相关(均P<0.05)。多因素Cox回归分析最终纳入LVEF、BNP和C反应蛋白构建预后评分。在验证集中,利用预后评分进行分层后,低危、高危DCM患儿的无事件生存率分别为81.2%和51.1%(Log-rank P=0.049)。结论基于临床危险因素构建了PDCM远期不良事件的预后评分,能够较好的进行危险分层。

关键词：儿童扩张型心肌病不良心血管事件预后评分

妊娠期行心脏手术孕妇的胎儿结局:20例病例分析

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中华麻醉学杂志 2024年第4期44卷 412-417页

作者：景赫卢家凯程卫平魏敏王晟首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所麻醉中心北京100029

回顾性分析2012年1月至2022年12月在本院保留妊娠仅行心脏手术的20例孕妇病历资料,根据其胎儿结局分为2组:胎儿存活组和胎儿流失组。胎儿存活组11例,胎儿流失组9例。胎儿整体死亡率为45%。胎儿流失组中2例胎儿术中死亡,另7例于术后26(2... 详细信息

回顾性分析2012年1月至2022年12月在本院保留妊娠仅行心脏手术的20例孕妇病历资料,根据其胎儿结局分为2组:胎儿存活组和胎儿流失组。胎儿存活组11例,胎儿流失组9例。胎儿整体死亡率为45%。胎儿流失组中2例胎儿术中死亡,另7例于术后26(29)d死亡。胎儿存活组心脏病诊断以瓣膜病和感染性心内膜炎为主,胎儿流失组以A型主动脉夹层为主。胎儿存活组和胎儿流失组分别有2例、6例合并肺动脉高压,分别有2例、3例存在既往心脏手术史,分别有3例、5例行急诊手术。4例孕妇术中进行了深低温停循环,且均为胎儿流失组。胎儿流失组1例合并A型主动脉夹层孕妇于术后15 d死亡,母体整体死亡率为5%。母体心脏术后不良事件发生率为25%,均发生在胎儿流失组。保留妊娠仅行心脏手术孕妇的胎儿不良结局可能与A型主动脉夹层、肺动脉高压、再次心脏手术、急诊手术、深低温停循环、心脏术后不良事件,以及术后远期相关因素有关。

关键词：妊娠心脏外科手术胎儿妊娠结局

血浆类花生酸对急性冠状动脉综合征患者不良心血管事件的预测价值

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中国医药 2024年第8期19卷 1121-1125页

作者：倪慧檀鑫杜杰首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所心血管生物研究室、教育部重塑相关心血管疾病重点实验室、心血管重大疾病防治协同创新中心北京100029

目的探讨血浆类花生酸对急性冠状动脉综合征(ACS)患者不良心血管事件的预测价值。方法回顾性分析2019年6—12月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院住院行血运重建治疗的ACS患者309例,中位随访时间3.8(3.6,3.9)年。根据患者有无不良心... 详细信息

目的探讨血浆类花生酸对急性冠状动脉综合征(ACS)患者不良心血管事件的预测价值。方法回顾性分析2019年6—12月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院住院行血运重建治疗的ACS患者309例,中位随访时间3.8(3.6,3.9)年。根据患者有无不良心血管事件分为事件组(33例)和非事件组(276例)。采用高效液相色谱串联质谱方法测定患者血浆74种类花生酸水平,对患者评估全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分。筛选2组患者有明显差异的类花生酸,利用受试者工作特征(ROC)曲线分析得到血浆类花生酸预测不良心血管事件的截断值。采用Cox回归方法和Kaplan-Meier生存曲线分析类花生酸是否为ACS患者发生不良心血管事件的危险因素。利用ROC曲线分析类花生酸、GRACE评分单独及联合预测不良心血管事件的效能。结果事件组患者的血浆15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)、15-氧代二十碳四烯酸(15-oxo-ETE)和14,15-环氧二十碳三烯酸(14,15-DHET)水平均高于非事件组(均P心血管事件发生的独立危险因素(均P心血管事件的风险更高(均Log-rank P心血管事件的曲线下面积分别为0.699和0.712,GRACE评分联合15-HETE、14,15-DHET预测的曲线下面积大于GRACE评分单独预测(P心血管事件风险的预测因子,二者联合GRACE评分可以提高对不良心血管事件的预测效能。

关键词：急性冠状动脉综合征类花生酸不良心血管事件

一种新型溴结构域和超末端结构域小分子抑制剂干预小鼠心力衰竭的作用

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中国医药 2024年第9期19卷 1309-1313页

作者：成晨朱岳鑫王雪李凤娟王媛首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所心血管生物研究室、教育部重塑相关心血管疾病重点实验室、心血管重大疾病防治协同创新中心北京100029

目的探讨一种新型溴结构域和超末端结构域(BET)小分子抑制剂ABBV-744在干预心力衰竭小鼠心脏纤维化中的作用。方法将24只8~10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、模型组、JQ1干预组和ABBV-744干预组,每组6只。假手术组不建立心力衰... 详细信息

目的探讨一种新型溴结构域和超末端结构域(BET)小分子抑制剂ABBV-744在干预心力衰竭小鼠心脏纤维化中的作用。方法将24只8~10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、模型组、JQ1干预组和ABBV-744干预组,每组6只。假手术组不建立心力衰竭模型,其余3组小鼠行主动脉缩窄术(TAC)构建心力衰竭模型,通过检测主动脉弓流速确定造模成功。在TAC术后18 d开始2个干预组小鼠分别进行JQ1腹腔注射和ABBV-744灌胃,1次/d,连续给药30 d。给药结束后,采用超声心动图检测小鼠心功能情况;心脏相关指数分析小鼠心脏肥大情况;苏木精-伊红(HE)染色分析小鼠心脏以及肾脏组织炎症细胞浸润情况;天狼星红染色评估小鼠心脏组织纤维化程度;蛋白质印迹法和荧光定量聚合酶链反应验证小鼠心脏组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、α1-Ⅰ型胶原(COL1A1)、α1-Ⅲ型胶原(COL3A1)表达情况;取血浆检测天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、血肌酐、血尿素氮指标评估药物对肝肾功能的影响。结果超声心动图显示与模型组比较,ABBV-744干预组小鼠的左心室射血分数和左心室短轴缩短率均显著升高[(55±4)%比(45±4)%、(28.0±2.6)%比(22.4±2.4)%],左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径均显著降低(P血管的炎症细胞浸润;天狼星红染色表明ABBV-744能够减轻TAC后心力衰竭的胶原沉积,减轻心脏纤维化。与模型组比较,ABBV-744干预组α-SMA蛋白和COL1A1、COL3A1 mRNA表达均明显下调(P相关,与JQ1相比对肝肾功能影响更小。

关键词：心力衰竭心脏纤维化表观遗传修饰溴结构域和超末端结构域

树突状细胞组织蛋白酶S的下调抑制Th17细胞的分化以改善糖尿病血管损伤再狭窄

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中华内分泌代谢杂志 2024年第8期40卷 681-689页

作者：李长江彭红玉何松原程子超柳景华首都医科大学附属北京安贞医院心内科冠心病中心北京北京市心肺血管疾病研究所北京

目的探讨组织蛋白酶S(cathepsin S, CTSS)在糖尿病(diabetes mellitus, DM)诱导血管损伤再狭窄中的作用。方法 (1)用不同浓度的葡萄糖刺激树突状细胞(dendritic cell, DC), 通过腺病毒转染技术敲低和上调DC中的CTSS。用RT-qPCR和Western... 详细信息

目的探讨组织蛋白酶S(cathepsin S, CTSS)在糖尿病(diabetes mellitus, DM)诱导血管损伤再狭窄中的作用。方法 (1)用不同浓度的葡萄糖刺激树突状细胞(dendritic cell, DC), 通过腺病毒转染技术敲低和上调DC中的CTSS。用RT-qPCR和Western blot检测CTSS mRNA和蛋白表达水平, 用RT-qPCR和ELISA检测CTSS敲低和上调时白细胞介素(IL)-6水平的变化。(2)用流式细胞术检测CTSS下调或过表达时Th17细胞分化程度, 并检测ROR-γt、IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23的水平。(3)使用链脲佐菌素(streptozotocin, STZ, 60 mg/kg)腹腔注射禁食12 h大鼠以获得DM大鼠模型, 球囊导管与颈动脉导丝损伤方式获得再狭窄模型, 上调和下调CTSS时比较不同组大鼠的Th17细胞分化程度。结果 (1)35 mmol/L葡萄糖处理48 h的DC活力降低。与对照组相比, 不同浓度葡萄糖处理DC中CTSS和IL-6水平呈现浓度依赖性升高(P血管周围脂肪组织(PVAT)中的CTSS表达增加, 且PVAT组织中ROR-γt、IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23的水平也显著升高, 而下调CTSS则消除葡萄糖诱导的增强效应。结论抑制DC中的CTSS导致Th17细胞分化程度降低, 进而抑制糖尿病血管损伤再狭窄。

关键词：糖尿病组织蛋白酶S 树突状细胞血管周围脂肪组织 Th17细胞