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S-雌马酚通过ERβ调控PI3K/AKT/NF-κB信号通路改善油酸钠诱导的BRL细胞脂肪变性

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营养学报 2024年第1期46卷 62-68页

作者：张贵明倪向敏崔涵强白倩朱文艺王建陆军军医大学第二附属医院营养科重庆400037

目的观察S-雌马酚(S-equol,S-Eq)对油酸钠(sodium oleate,NaOL)诱导的BRL细胞脂肪变性的影响,并探讨其作用机制。方法体外培养BRL细胞,以不同浓度的S-Eq、NaOL、PHTPP处理48 h,通过CCK-8法检测细胞存活率、油红O染色及细胞TG检测确定诱... 详细信息

目的观察S-雌马酚(S-equol,S-Eq)对油酸钠(sodium oleate,NaOL)诱导的BRL细胞脂肪变性的影响,并探讨其作用机制。方法体外培养BRL细胞,以不同浓度的S-Eq、NaOL、PHTPP处理48 h,通过CCK-8法检测细胞存活率、油红O染色及细胞TG检测确定诱导BRL细胞脂肪病变模型的NaOL以及S-Eq、PHTPP干预的适宜浓度。将细胞分为对照组、模型组,模型+S-Eq低、高浓度组(10^(-6)mol/L,10^(-5)mol/L),模型+雌二醇干预组(estradiol,E210^(-7)mol/L),模型+S-Eq(10^(-5)mol/L)+PHTPP(10^(-6)mol/L)。干预48 h后检测细胞TG、TNF-α、IL-6含量,qRT-PCR检测细胞TNF-α、IL-6 mRNA表达水平,Western bloting检测细胞ERβ,PI3k,AKT,p-AKT,p-p65蛋白表达水平。结果与对照组比较,当NaOL浓度为0.48 mmol/L时BRL细胞活力无明显减低、TG含量明显增加,同时细胞出现大量脂滴聚集,确定为诱导细胞脂肪病变模型的适宜浓度;干预结束时,与模型组比较,S-Eq或E2干预可显著减少细胞TG、TNF-α及IL-6水平(P<0.05),同时ERβ、PI3k、p-AKT表达水平显著升高(P<0.05),p-p65、TNF-α、IL-6表达水平显著降低(P<0.05);PHTPP可显著抑制S-Eq对细胞脂肪变性的改善作用。结论S-Eq可有效改善NaOL诱导的BRL细胞脂肪变性,其部分机制与S-Eq通过ERβ调控PI3K/AKT/NF-κB信号通路减轻炎症反应有关。

关键词： S-雌马酚脂肪变性磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶核因子κB

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妇科肿瘤微创治疗研究年度进展2023

中华医学杂志 2024年第18期104卷 1659-1662页

作者：王延洲梁志清陆军军医大学第一附属医院妇产科重庆

近年来, 微创手术在妇科肿瘤治疗领域备受关注, 涉及子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等疾病。大量报道和临床研究表明微创手术具有可行性、有效性和安全性, 彰显了其治疗优势。然而, 2018年腹腔镜子宫颈癌根治术随机对照临床试验(LACC)结... 详细信息

近年来, 微创手术在妇科肿瘤治疗领域备受关注, 涉及子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等疾病。大量报道和临床研究表明微创手术具有可行性、有效性和安全性, 彰显了其治疗优势。然而, 2018年腹腔镜子宫颈癌根治术随机对照临床试验(LACC)结果打破了以往观点, 显示微创手术在子宫颈癌治疗中可能增加复发和死亡风险, 引发了对手术路径影响的重新审视。最新研究发现单孔腹腔镜(LESS)和经自然腔道腹腔镜(vNOTES)等新技术在子宫内膜癌治疗中显示出潜在优势。机器人手术在子宫内膜癌治疗中取得认可, 但其成本效益尚待进一步研究。对于卵巢癌, 微创手术在早期分期和间期肿瘤细胞减灭术治疗中证实了安全性和可行性, 但术式选择仍需更高级别的证据支持。持续关注研究进展, 谨慎评估手术路径对患者生存获益的影响, 为患者提供最佳治疗选择至关重要。

关键词：妇科肿瘤微创手术

高分辨率CT影像组学分类诊断类风湿关节炎相关间质性肺疾病的效能

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 878-885页

作者：柳洪亚祝洁刘晨钟兵敬洋邹庆华陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院中医与风湿免疫科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院放射科重庆400038 慧影医疗科技(北京)股份有限公司AI创新中心北京100192

目的探究高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)影像组学用于分类诊断类风湿关节炎相关间质性肺疾病(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease,RA-ILD)的效能。方法筛选陆军军医大学第一附属医院中医与风湿免疫科2019年1月至2023年7月收治的RA-ILD患者病例261例,其中寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)143例,非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)118例,所有患者行HRCT,在HRCT图像上应用U-net深度学习肺分割模型进行自动肺分割,从每个肺分割中提取1688个影像组学特征。逐级使用方差阈值法、单变量特征选择法、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)进行特征降维,采用多种机器学习算法构建RA-ILD分类诊断影像组学模型。分别采用受试者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线和曲线下面积(area under curve,AUC)比较各模型的诊断价值,同时对模型的准确度、敏感度和特异度进行评估。结果从RA-ILD患者HRCT图像中通过特征筛选法最终选定18个最佳特征。在训练集和测试集中UIP和NSIP的放射评分(radiomics score,Radscore)分布差异有统计学意义(P<0.01)。在5种影像组学模型中,支持向量机(the support vector machine,SVM)算法的训练集AUC为0.943(95%CI 0.916~0.966,灵敏度和特异度分别为0.787、0.912),测试集AUC为0.909(95%CI 0.849~0.969;灵敏度和特异度分别为0.625、0.897)。结论本研究构建的RA-ILD分类诊断模型性能良好,且基于SVM算法构建的模型在分类诊断RA-ILD中显示最佳潜能。

关键词：影像组学机器学习类风湿关节炎间质性肺疾病

治疗原发性高草酸尿症1型新药nedosiran的作用机制与临床评价

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中国新药杂志 2024年第19期 2023-2027页

作者：杜文林罗春梅吴小燕张蓉陆军军医大学第二附属医院药剂科陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构

nedosiran是诺和诺德制药公司(Novo Nordisk)研制的一种新型治疗原发性高草酸尿症1型的小干扰RNA药物，靶向作用于肝细胞中的乳酸脱氢酶A,降低乳酸脱氢酶的表达，有效减少草酸盐的产生并阻止草酸钙晶体沉积，从而降低尿草酸盐水平，于2... 详细信息

nedosiran是诺和诺德制药公司(Novo Nordisk)研制的一种新型治疗原发性高草酸尿症1型的小干扰RNA药物，靶向作用于肝细胞中的乳酸脱氢酶A,降低乳酸脱氢酶的表达，有效减少草酸盐的产生并阻止草酸钙晶体沉积，从而降低尿草酸盐水平，于2023年9月29日获美国FDA批准上市，适用于降低9岁及以上儿童和成人的原发性高草酸尿1型患者尿草酸水平。现对nedosiran的用法用量、作用机制、药动学、临床评价、安全性等方面进行综述，以期为临床安全、合理用药提供理论参考。

关键词： nedosiran 原发性高草酸尿症1型作用机制临床评价

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两种海人酸癫痫小鼠模型的建立及比较研究

陆军军医大学学报 2024年第7期46卷 661-669页

作者：滕灿余美玲蒋国会范会业王法祥陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院神经内科重庆400037 川北医学院附属医院神经内科四川南充637000 陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院临床医学研究中心重庆400037

目的比较分析海人酸(kainic acid,KA)侧脑室(intracerebroventricular,ICV)注射和腹腔注射(intraperitoneal injections,IP)两种给药路径建立的颞叶癫痫小鼠模型早期的行为学和病理学差异。方法100只C57BL/6N野生型(wild type,WT)雄性小鼠(体质量为20~22 g),按随机数字表法分为4组:ICV+normal saline(NS)对照组(n=10),ICV+KA模型组(n=40),IP+NS对照组(n=10),IP+KA模型组(n=40)。ICV+KA模型组使用600 nL的KA(0.5 mg/mL)进行侧脑室注射,IP+KA模型组按25 mg/kg剂量进行腹腔注射,对照组使用等量的生理盐水进行侧脑室和腹腔注射。建立模型3 d后,进行行为学、分子生物学(Western blot)和神经病理损伤评估(FJB染色,TUNEL染色,免疫荧光染色)。结果两对照组无痫性发作,两模型组均出现痫性发作。IP+KA组与ICV+KA组死亡率分别为47.50%和65.00%,造模成功率分别为80.00%与60.00%。与IP+KA组比较,ICV+KA组小鼠模型成功率明显增高而死亡率明显减少。FJB染色和TUNEL染色结果显示,与IP+KA组比较,ICV+KA组海马的神经变性和凋亡改变程度变化更加明显(P<0.05)。与IP+KA组比较,ICV+KA组海马凋亡蛋白表达差异也有统计学意义(P<0.05)。免疫荧光结果显示,ICV+KA和IP+KA组海马和皮层的星形胶质细胞和小胶质细胞较对照组明显激活(P<0.05),但是ICV+KA组海马和皮层的胶质细胞激活程度均强于IP+KA组(P<0.05)。ICV+KA组海马和皮层的GFAP和Iba-1蛋白表达均高于IP+KA组(P<0.05)。结论两种KA制备方法均可制备出成功的癫痫模型。但ICV路径制备癫痫小鼠具有更高的成功率和更少的死亡率,并且神经病理损害程度和胶质细胞激活程度更加明显。

关键词：颞叶癫痫海人酸侧脑室注射腹腔注射病理学差异

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雌马酚对DN的保护作用及潜在靶点

山东大学学报(医学版) 2024年第08期 49-58页

作者：杜学识倪向敏梁馨予白倩朱文艺王建陆军军医大学第二附属医院营养科

目的通过网络药理学方法探讨雌马酚（equol, Eq）对糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）的潜在作用靶点，对相关保护作用靶点进行实验验证。方法利用有机小分子生物活性数据库（PubChem）、小分子药物靶点预测在线平台（SwissTarg... 详细信息

目的通过网络药理学方法探讨雌马酚（equol, Eq）对糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）的潜在作用靶点，对相关保护作用靶点进行实验验证。方法利用有机小分子生物活性数据库（PubChem）、小分子药物靶点预测在线平台（SwissTargetPrediction）和药效预测靶点数据库（PharmMapper）筛选出Eq的潜在靶点，随后与DisGeNET基因疾病关联数据库、人类基因组数据库（GeneCards）和在线人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）共同选取的糖尿病肾病靶点取交集，然后通过STRING平台进行蛋白相互作用（protein-protein interaction,PPI）研究、通过对关键靶点进行基因本体（Gene Ontology, GO）分析，以及与京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）通路富集研究，利用Cytoscape3.8.0软件，构建出“药物-靶点-疾病”网络图，并通过分子对接方法，验证了潜在的保护作用靶点。在体外培养MPC5细胞并分别用不同浓度的Eq处理48 h。通过CCK-8检测各组细胞存活率，以确定雌马酚干预的最佳浓度梯度，最终实验分组设置为：对照（Control）组、模型（Model）组（30 mmol/L高糖培养基）、低剂量Eq组(模型+1×10-8mol/L Eq)、中剂量Eq组(模型组+1×10-7mol/L Eq)、高剂量Eq组(模型+1×10-6mol/L Eq);通过流式细胞仪来分析各组的凋亡状况；Western blotting检测各组细胞中EGFR、P-EGFR、Bcl-2、Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平。结果通过对Eq与DN的交集靶点进行分析，共发现128个目标，其中核心靶点包括PIK3CB、PIK3CA、AKT2、MAPK1、HRAS、RAF1、MAP2K1和EGFR等。流式实验结果表明，Eq干预后细胞存活率相较于模型组明显提高、凋亡率明显下降（P<0.05）,Westem blotting实验显示，雌马酚干预后抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平较模型组显著升高（P<0.05）,而P-EGFR/EGFR、Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平显著降低（P<0.05）。结论 Eq对DN发生发展保护作用具有多个靶点和通路调控途径，特别是Eq干预可以缓解肾脏足细胞凋亡现象，其机制可能与EGFR通路有关。

关键词：雌马酚糖尿病肾病网络药理学分子对接凋亡

闪光放疗免疫和代谢机制假说及临床应用研究进展

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中华放射肿瘤学杂志 2024年第9期33卷 870-876页

作者：赵祥王鹏陈静聪董严李建军陆军军医大学第一附属医院肿瘤科重庆400038

闪光放疗(FLASH放疗)是一种以超高剂量率(>40Gy/s)照射为主要特征的放疗技术临床前研究表明,FLASH放疗能显著减轻辐射对正常组织的损伤,同时保持对肿瘤的杀伤能力,从“剂量率”维度上拓宽放疗适用范围,因此被认为是未来具有颠覆性的放... 详细信息

闪光放疗(FLASH放疗)是一种以超高剂量率(>40Gy/s)照射为主要特征的放疗技术临床前研究表明,FLASH放疗能显著减轻辐射对正常组织的损伤,同时保持对肿瘤的杀伤能力,从“剂量率”维度上拓宽放疗适用范围,因此被认为是未来具有颠覆性的放疗技术。然而,FLASH放疗的生物学机制尚不清楚,且临床转化应用面临多方面的技术挑战。本文尝试从近年新兴的免疫和代谢角度探讨FLASH放疗的生物学效应机制,梳理临床前研究和应用现状并总结当前发展面临的挑战,旨在为其未来的临床转化提供参考和启示。

关键词：放射疗法闪光放射疗法效应机制超高剂量率临床应用

ICU危重症患者肾脏替代治疗家属代理决策辅助工具:以用户为中心的快速原型的研制（英文）

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Chinese Medical Sciences Journal 2024年第2期 91-101页

作者：郑苗张永辉曹英尹昌林王丽华陆军军医大学第一附属医院门诊部陆军军医大学第一附属医院重症医学科陆军军医大学第一附属医院院办

目的肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)在危重症患者并发急性肾损伤的应用日益增加,但治疗的最佳时机尚不明确,患者预后的不确定性问题突出,造成医疗决策情境复杂、患者治疗伦理冲突和决策困境等现状。本研究旨在为危重症... 详细信息

目的肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)在危重症患者并发急性肾损伤的应用日益增加,但治疗的最佳时机尚不明确,患者预后的不确定性问题突出,造成医疗决策情境复杂、患者治疗伦理冲突和决策困境等现状。本研究旨在为危重症患者的家属替代决策者开发一种决策辅助工具(decision aid, DA),以支持家属参与ICU医患共同决策。方法基于以用户为中心设计的系统化流程来开发这项决策辅助工具。步骤包括:(i)竞争性分析:对当前应用市场和学术领域中与主题相关的现存DA进行检索,并对所获取的资源进行全面的分析评估,以探索DA的研制策略、开发技术、功能需求等要素;(ii)用户需求评估:采用半结构性访谈,探索家属替代决策者的决策经验,挖掘目标用户未被满足的决策需求,进而明确其核心需求;(iii)证据综合:基于循证医学研究方法,将最新临床证据和决策信息整合形成DA的主要内容。结果我们检索纳入了16个现存的与主题相关的DA进行竞争性分析,从中获取用于开发DA工具的重要见解。研究中对15名替代决策者的决策经历进行访谈,揭示了家属存在决策困境、决策的不确定感、决策能力不足和决策延迟等四个主题的决策需求。共纳入27篇文献用于证据综合。从来源于决策支持系统或临床指南的文献中提取关于疾病和治疗的基础知识作为DA决策工具的背景信息;从文献中筛选提炼出21项证据条目,呈现在RRT决策工具的益处和风险、可能的结果以及选择理由等板块的内容架构。我们将DA开发为基于Web版本的原型,引导用户通过识别治疗选项、权衡治疗利弊、澄清个人价值观与偏好、制定医患共同决策的实施计划这四个序贯性步骤来完成决策应用。结论本研究设计开发了一个用于ICU危重症患者肾脏替代治疗家属代理决策辅助工具的快速原型。未来将进一步评估该工具在临床决策场景中的可用性、可行性和干预效果。

关键词：决策辅助工具肾脏替代治疗重症监护病房医患共同决策以用户为中心的设计代理人

肝硬化患者TIPS术后肠道菌群特征性改变及其与临床指标的相关性研究

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陆军军医大学学报 2024年第12期46卷 1425-1433页

作者：李胜鹏肖续周安谢卓赵泳冰徐征国杨仕明唐波陆军军医大学第二附属医院消化内科重庆400037

目的比较既往行颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepat portosystemic stent-shunt,TIPS)手术的肝硬化患者与未经TIPS手术的肝硬化患者的肠道菌群,探索在肝硬化患者中,TIPS手术与肠道菌群的关系,为基于肠道菌群干预改善肝硬化T... 详细信息

目的比较既往行颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepat portosystemic stent-shunt,TIPS)手术的肝硬化患者与未经TIPS手术的肝硬化患者的肠道菌群,探索在肝硬化患者中,TIPS手术与肠道菌群的关系,为基于肠道菌群干预改善肝硬化TIPS手术预后提供新思路。方法行TIPS手术的肝硬化患者为手术组,未经TIPS手术的肝硬化患者为对照组,收集患者大便标本行16S rRNA测序分析,并分析肠道菌群与临床指标相关性。结果两组患者在性别、年龄、体重指数(BMI)、病因等基线资料上均无显著差异(P>0.05),但临床血清学指标(如HGB,RBC,ALP,ALB,TBIL,PT,INR,APTT,UREA等)有显著差异(P0.05),β多样性差异明显(P<0.01),手术组Bacteroides(拟杆菌属)明显增多(P<0.01),而对照组Bifidobacterium(双歧杆菌属)明显增多(P<0.05)。肠道菌群功能预测分析显示,手术组较对照组D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢显著上升(P<0.05),次级胆汁酸生物合成(P<0.05)也显著上升。临床指标与菌群相关性分析中发现,总胆红素(TBIL)及直接胆红素(DBIL)与Bacteroides(拟杆菌属)、次级胆汁酸代谢通路显著相关。结论肝硬化TIPS术后患者肝硬化对照者相比,肠道菌群存在特征性改变,Bacteroides(拟杆菌属)可能参与胆汁酸代谢调控进而影响TIPS术后血胆红素水平升高。

关键词： TIPS手术肠道菌群 16S rRNA 拟杆菌属双歧杆菌属