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靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

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上海交通大学学报(医学版) 2024年

作者：何蕊颜克鹏王静上海交通大学基础医学院免疫学与微生物学系上海市免疫学研究所

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CS... 详细信息

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）和白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6），体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 （programmed deathligand 1,PD-L1）表达水平和活性氧（reactive oxygen species,ROS）的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8+T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记，再与MDSCs共培养，72 h后用流式细胞术检测CD8+T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR）检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 （methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2）抑制剂DS18561882（DS18）和叶酸拮抗剂培美曲塞（Pemetrexed）处理MDSCs，并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8+T细胞共培养，72 h后用流式细胞术检测CD8+T细胞增殖情况。利用RNA测序（RNA-seq）检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌（mouse colon cancer cells,MC38）和Lewis肺癌（Lewis lung carcinoma,LLC）皮下瘤模型。造模后第10天开始，采用Isotype抗体、抗CD8单抗（1 mg/kg，清除CD8+T细胞）、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠；利用Isotype抗体、抗Gr1单抗（1.25 mg/kg，清除MDSCs）、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠；分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞（50 mg/kg）、抗PD-1单克隆抗体（250μg/kg）以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗；第14天收集小鼠肿瘤组织，记录肿瘤大小，绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高，ROS的产生也增加，且明显抑制CD8+T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积，抑制MDSCs的ROS产生，并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后，与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 （S100 calcium binding protein a8,S100a8）等下调，与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链（cytochrome b-245beta chain,Cybb）等也有所下调。与对照组相比，培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比，抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧；与抗CD8单抗处理组相比，抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长，然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中，培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比，培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用，并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型，进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力，可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。

关键词：髓源性抑制细胞叶酸循环亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 培美曲塞肿瘤免疫治疗

吲哚氰绿和羽扇豆醇复合脂质体用于结肠癌细胞光-免疫协同灭活研究

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中国激光 2024年第3期51卷 127-137页

作者：秦奋张涵张澜姚翠萍王斯佳张镇西西安交通大学生命科学与技术学院生物医学光子学与传感研究所生物医学信息工程教育部重点实验室陕西西安710049

结肠癌已成为我国主要癌症发病种类之一,传统的治疗方法难以抑制其转移和复发。免疫疗法虽然可以通过机体免疫系统清除肿瘤组织,但肿瘤组织中的免疫抑制微环境,往往会导致效果不及预期。光学疗法,包括光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT),... 详细信息

结肠癌已成为我国主要癌症发病种类之一,传统的治疗方法难以抑制其转移和复发。免疫疗法虽然可以通过机体免疫系统清除肿瘤组织,但肿瘤组织中的免疫抑制微环境,往往会导致效果不及预期。光学疗法,包括光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT),不仅可以直接诱导肿瘤细胞凋亡和坏死,还能改善肿瘤组织中的免疫抑制环境,从而促进免疫细胞在肿瘤组织中的浸润和活性,提高免疫治疗效果。笔者创新性地利用吲哚氰绿(ICG)介导的光学疗法和天然免疫活性分子羽扇豆醇(Lupeol)对自然杀伤(NK)细胞免疫活性的提升作用实现光-免疫协同激活作用和抗肿瘤效果,通过纳米脂质体将ICG和羽扇豆醇整合得到Lip-Lupeol&ICG,并将其用于结肠癌细胞灭活研究。结果显示:Lip-Lupeol&ICG在通过两次间隔激光照射后可实现PTT和PDT的两次治疗作用,可将结肠癌细胞活性抑制至43.4%;与此同时,包裹的羽扇豆醇释放后可与光学疗法协同激活NK细胞活性,将结肠癌细胞活性进一步抑制至16.7%,为临床结肠癌治疗提供了一种新思路。

关键词：医用光学吲哚氰绿羽扇豆醇光动力疗法光热力疗法 NK细胞免疫疗法

金盏花苷E通过自噬途径下调GPX4和SLC7A11抑制肝癌细胞的增殖和迁移

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南方医科大学学报 2024年第7期44卷 1327-1335页

作者：陈芊伊尚书涵鲁欢李思思孙志勉范喜瑞戚之琳皖南医学院基础医学院生物化学与分子生物学教研室安徽芜湖241002 皖南医学院活性生物大分子研究安徽省重点实验室安徽芜湖241002 皖南医学院临床医学院安徽芜湖241002 皖南医学院公共卫生学院安徽芜湖241002

目的探讨金盏花苷E抑制肝癌细胞增殖和迁移的分子机制。方法金盏花苷E处理肝癌细胞,CCK-8检测细胞活力;Western blotting检测GPX4、SLC7A11、LC3、P62的表达以及Akt/mTOR的磷酸化。自噬抑制剂LY294002和激活剂Rapamycin与金盏花苷E联合... 详细信息

目的探讨金盏花苷E抑制肝癌细胞增殖和迁移的分子机制。方法金盏花苷E处理肝癌细胞,CCK-8检测细胞活力;Western blotting检测GPX4、SLC7A11、LC3、P62的表达以及Akt/mTOR的磷酸化。自噬抑制剂LY294002和激活剂Rapamycin与金盏花苷E联合处理肝癌细胞,EdU和Transwell实验分别检测肝癌细胞的增殖和迁移能力。TCGA数据库分析GPX4和SLC7A11在肝癌及正常肝组织中的表达水平,以及与肝癌患者存活之间的关系。Western blotting和qPCR分别检测GPX4和SLC7A11在肝癌细胞和正常肝细胞中的表达水平。结果金盏花苷E能够显著抑制肝癌细胞的存活(P<0.05);GPX4和SLC7A11在肝癌组织和肝癌细胞中均显著高表达;GPX4和SLC7A11的表达与肝癌患者存活呈显著负相关(P<0.001);金盏花苷E显著抑制GPX4和SLC7A11蛋白的表达,激活Akt-mTOR通路,增强LC3Ⅱ的表达(P<0.01);自噬激活剂Rapamycin显著增强金盏花苷E对GPX4和SLC7A11的抑制作用,而自噬抑制剂LY294002则明显逆转了金盏花苷E对GPX4和SLC7A11的抑制作用(P<0.05);抑制自噬途径能够逆转金盏花苷E对肝癌细胞增殖和迁移的抑制作用,增强自噬途径则发生相反的变化(P<0.01)。结论金盏花苷E经自噬途径下调GPX4和SLC7A11抑制肝癌细胞的增殖和迁移。

关键词：金盏花苷E 谷胱甘肽过氧化物酶4 溶质转运蛋白第7家族11成员自噬肝细胞癌

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脂代谢紊乱在肾脏衰老和肾纤维化中的作用

生物化学与生物物理进展 2024年第5期51卷 1067-1078页

作者：吴胜泉杨萌刘新光广东医科大学衰老研究所广东省医学分子诊断重点实验室东莞523808 广东医科大学生物化学与分子生物学研究所东莞523808

肾间质纤维化是终末期肾脏病的病理基础,肾脏衰老是肾间质纤维化的危险因素。越来越多的研究证明,脂代谢紊乱会导致肾脏衰老和肾间质纤维化。脂代谢紊乱引起的脂质堆积,会造成脂毒性和细胞应激性损伤,从而诱发衰老与细胞外基质(extracel... 详细信息

肾间质纤维化是终末期肾脏病的病理基础,肾脏衰老是肾间质纤维化的危险因素。越来越多的研究证明,脂代谢紊乱会导致肾脏衰老和肾间质纤维化。脂代谢紊乱引起的脂质堆积,会造成脂毒性和细胞应激性损伤,从而诱发衰老与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的分泌。维持脂代谢稳态有助于减轻肾脏衰老与肾间质纤维化的发生发展。脂代谢途径的关键酶和调控蛋白有望成为改善肾脏衰老和肾间质纤维化的潜在靶点。本综述概括了脂代谢紊乱在肾脏衰老和间质纤维化中的作用,并对脂代谢中肾脏衰老和间质纤维化的预防靶点和策略进行了总结,为治疗肾纤维化发现新靶点提供了参考。

关键词：肾脏衰老肾间质纤维化脂代谢肾小管上皮细胞

汉防己甲素抑制ROS介导的成纤维细胞活化治疗肺纤维化

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药学学报 2024年

作者：严业超郭春佚张家铭李云炫李珂中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病，目前临床治疗方法有限，迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略。汉防己甲素 (tetrandrine， TET) 是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱，具有一定的抗炎和抗纤维化作用... 详细信息

肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病，目前临床治疗方法有限，迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略。汉防己甲素 (tetrandrine， TET) 是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱，具有一定的抗炎和抗纤维化作用，但具体机制尚不明确。本研究进一步明确了TET在慢性肺纤维化疾病模型中的抗肺纤维化作用，并探索了TET抑制成纤维细胞活化的分子机制。结果显示， TET显著减轻多次博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型的病理改变，并有效抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞活化; 机制上， TET主要通过抑制TGF-β/SMAD信号通路以及减少细胞内活性氧水平的方式来发挥作用。通过CRISPR-Cas9文库筛选，本研究发现血管紧张素II 1型受体相关蛋白 (angiotensin II type 1 receptor associated protein， AGTRAP) 与膜棕榈酰化蛋白6 (membrane palmitoylated protein 6， MPP6) 在TET抑制活性氧水平过程中发挥重要调控作用，敲除Agtrap和Mpp6基因可以抑制TET的抗成纤维细胞活化作用。本研究所有动物实验均通过中国医学科学院医药生物技术研究所伦理审查委员会批准。本研究不仅阐释了汉防己甲素的药理学作用机制，也为肺纤维化治疗提供了新的选择。

关键词：肺纤维化汉防己甲素成纤维细胞活化活性氧线粒体

snoRNA在电离辐射诱导的DNA损伤中的作用及研究进展

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中华放射医学与防护杂志 2024年第5期44卷 450-455页

作者：邓佳荣张文成沈丽萍王治东南华大学衡阳医学院军事科学院研究生协作培养基地衡阳421001 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所放射生物学研究室北京100850

核仁小RNA(small nucleolus RNA,snoRNA)是一类在真核生物中普遍存在的非编码RNA,根据其结构特征,可分为两大类:box C/D snoRNA和box H/ACA snoRNA,分别介导RNA 2′⁃O⁃甲基化和假尿嘧啶化修饰。近期研究发现,snoRNA还影响mRNA前体(pre⁃m... 详细信息

核仁小RNA(small nucleolus RNA,snoRNA)是一类在真核生物中普遍存在的非编码RNA,根据其结构特征,可分为两大类:box C/D snoRNA和box H/ACA snoRNA,分别介导RNA 2′⁃O⁃甲基化和假尿嘧啶化修饰。近期研究发现,snoRNA还影响mRNA前体(pre⁃mRNA)的可变剪接,能够通过生成miRNA来介导基因沉默,并通过与蛋白质相互作用调节其功能活性。在电离辐射的生物效应中,DNA损伤与修复过程是至关重要的生物学基础。然而,目前关于snoRNA在电离辐射引起的DNA损伤中的作用的研究还相当有限。本综述旨在概述snoRNA的生物学功能及其在电离辐射诱导的DNA损伤修复中可能的调控角色,以期为探究snoRNA的功能及机制提供新思路。

关键词：核仁小RNA 电离辐射 DNA损伤反应

CRISPR-Cas系统在病原核酸检测中的研究进展

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合成生物学 2024年第1期5卷 202-216页

作者：杜瑶高宏丹刘家坤刘孝荣邢志浩张涛马东礼蚌埠医学院检验医学院安徽蚌埠233030 深圳市儿童医院儿科研究所广东深圳518034 中国科学院深圳先进技术研究所深圳合成生物研究所广东深圳518055 深圳市海微生物科技有限公司广东深圳518057 蚌埠医学院病原生物学教研室安徽蚌埠233030

CRISPR-Cas系统作为原核生物获得性免疫系统,由簇状规则间隔短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)和CRISPR相关蛋白(CRISPR-associated proteins,Cas)构成,因其识别和切割特定DNA或RNA序列,而成为分子诊断领域研究的热点。研究人员利用Cas蛋白(Cas12、Cas13、Cas14、Cas3等)结合信号放大和转化技术(荧光法、电位法、比色法、侧向流动技术等),开发了许多高灵敏度、高特异性、低成本的诊断平台,为病原核酸检测提供了新途径。本文介绍了CRISPR-Cas系统的生物学机制及分类,总结现有的基于Cas蛋白反式切割活性开发的病原核酸检测技术,描述其特点、功能和应用场景,并对该系统的未来应用前景进行展望,期望CRISPR-Cas系统成为包括核酸检测在内的多靶标的理想检测平台。

关键词： CRISPR-Cas系统 Cas12和Cas13 病原体核酸检测生物传感

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病毒性疾病基因修饰小鼠模型的研究进展

病毒学报 2024年第3期40卷 609-617页

作者：吴海婷范胜涛张才星李牧遥张艺薇黄璋琼北京协和医学院中国医学科学院医学生物学研究所昆明650118 澳门科技大学中国澳门999078

随着腺相关病毒、慢病毒载体转染及靶向核酸酶等基因修饰技术迅速发展,其被广泛应用于构建病毒性疾病基因修饰小鼠模型,这对于研究病毒的结构、功能及致病机制具有重要的价值。本文就近年来构建的基因修饰小鼠病毒感染模型进行梳理,讨... 详细信息

随着腺相关病毒、慢病毒载体转染及靶向核酸酶等基因修饰技术迅速发展,其被广泛应用于构建病毒性疾病基因修饰小鼠模型,这对于研究病毒的结构、功能及致病机制具有重要的价值。本文就近年来构建的基因修饰小鼠病毒感染模型进行梳理,讨论基因修饰技术在多种病毒性疾病小鼠模型中的研究进展,分析这些模型对在病毒性疾病的预防和治疗中的应用前景,以期为病毒性疾病相关的治疗药物和疫苗研究提供参考。

关键词：基因修饰病毒性疾病小鼠模型

西藏聂拉木亚汝雄拉晚中新世化石及其古环境意义

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岩石学报 2024年第5期40卷 1406-1417页

作者：李强倪喜军邓涛吴飞翔中国科学院古脊椎动物与古人类研究所中国科学院脊椎动物演化与人类起源重点实验室北京100044

西藏聂拉木亚汝雄拉南坡保存有较厚的新生代达涕古湖盆沉积物,并产出晚中新世晚期福氏(垂鼻)三趾马(Hipparion(Cremohipparion)forstenae)化石,是研究青藏高原喜马拉雅地区新生代隆升与环境变迁的重要区域之一。目前对喜马拉雅山脉代表... 详细信息

西藏聂拉木亚汝雄拉南坡保存有较厚的新生代达涕古湖盆沉积物,并产出晚中新世晚期福氏(垂鼻)三趾马(Hipparion(Cremohipparion)forstenae)化石,是研究青藏高原喜马拉雅地区新生代隆升与环境变迁的重要区域之一。目前对喜马拉雅山脉代表性新生代沉积盆地的地层与古脊椎动物化石的研究工作主要集中在札达和吉隆盆地,对达涕古湖盆的研究程度仍很低。2020年,由中国科学院古脊椎动物与古人类研究所组织的第二次青藏高原综合科学考察研究古生物分队,对聂拉木亚汝雄拉地区开展中-新生代地层与古生物调查,在新近纪地层中采集到一小批脊椎动物化石,包括鲤科咽齿、犀类、有蹄类和鼠兔类。其中,鼠兔类化石归属于艾氏拟美兔(Bellatonoides eroli),这是该属在青藏高原地区的首次发现,指示其产出层位的生物地层年代不会晚于晚中新世早期(灞河期)。根据哺乳动物化石,目前可从亚汝雄拉剖面中识别出两个不同的层位和年代,即上部湖滨相地层产福氏(垂鼻)三趾马,其年代为晚中新世晚期(保德期);下部湖相地层产艾氏拟美兔,其年代可能为晚中新世早期(灞河期)。此前艾氏拟美兔发现于土耳其安卡拉(Ankara)和我国内蒙古中部地区中中新世晚期-晚中新世早期的地层中,通常与灵长类及其他森林型哺乳动物共同出现;福氏(垂鼻)三趾马分布于西藏吉隆和山西保德晚中新世晚期地层中,被认为适应于开阔生境,海拔分布不超过2900m。化石证据显示聂拉木达涕古湖盆在晚中新世早期至晚期的古海拔可能比现代高度低了近2000m,古植被类型存在从晚中新世早期的森林到晚中新世晚期的森林草原环境的转变,整体上晚中新世亚汝雄拉的古环境远比现代要适宜得多。

关键词：青藏高原晚中新世聂拉木达涕古湖盆脊椎动物古环境

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