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HSPH1在肝细胞癌中的表达及临床意义

传染病信息 2023年第3期36卷 199-207页

作者：王旭东吴亮李轶石学志王丽梅徐建洪解放军总医院京南医疗区门诊部北京100083 解放军总医院第五医学中心肝病医学部内镜中心北京100039

目的基于癌症基因组图谱数据库(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、高通量基因表达数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)及人类蛋白质图谱数据库(Human Protein Atls,HPA)等生物信息学数据库探讨热休克蛋白H1(heat shock protein H1,HSPH1)在肝细胞癌中的表达及临床意义。方法下载TCGA和GEO数据库肝细胞癌相关mRNA微阵列表达谱,比较肝细胞癌和癌旁组织的HSPH1 mRNA表达差异,并利用HPA数据库信息验证其蛋白水平的表达。分析HSPH1表达与肝细胞癌患者预后的相关性。建立ROC曲线和列线图模型,比较不同HSPH1表达组患者的生存差异。采用R软件分析HSPH1表达与肝细胞癌组织中免疫细胞浸润、免疫细胞生物标志物和免疫检查点的相关性。采用STRING数据库分析HSPH1相关蛋白质-蛋白质相互作用网络信息。并利用基因本体分析(Gene Ontology,GO)、京都基因与基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)等数据库分析HSPH1在肝细胞癌中的功能及信号通路。结果HSPH1在肝细胞癌组织中的表达水平高于癌旁组织(P=0.000),Kaplan-Meier图显示HSPH1高表达肝细胞癌患者的总体生存期(P=0.000)、疾病特异性生存期(P=0.000)和无进展间隔期(P=0.010)均较HSPH1低表达者更短,HSPH1对肝细胞癌具有较好的诊断价值(AUC=0.895,95%CI:0.862~0.928,P=0.000)。多因素Cox回归分析显示,HSPH1是肝细胞癌患者预后的预测因素(HR=2.226,95%CI:1.393~3.557,P=0.000)。时间依赖性ROC曲线图显示1年、3年和5年AUC分别为0.699、0.581、0.588。在肝细胞癌组织中,HSPH1蛋白表达水平与树突状细胞和细胞毒性细胞浸润呈负相关,与巨噬细胞、CD56高表达的NK细胞等免疫细胞浸润及免疫检查点程序性死亡受体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4表达呈弱正相关。蛋白质-蛋白质相互作用、GO、KEGG和GSEA通路富集分析显示HSPH1与HSPA2、HSPA4、HSPA8和HSPA9等分子相互作用,并与HSPA4、HSPA8表达呈正相关,且具有调节凋亡、抗原加工和提呈、调节免疫等功能。结论HSPH1在肝细胞癌组织中高表达,是肝细胞癌潜在的诊断和预后标志物。HSPH1参与了肝细胞癌的免疫调节过程,可能成为其治疗靶点之一。

关键词：肝细胞癌热休克蛋白 HSPH1 生物信息学癌症基因组图谱通量基因表达数据库人类蛋白质图谱数据库预后

P-I-R分型和Laennec分级与乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后组织学和预后的关系

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临床肝胆病杂志 2023年第3期39卷 580-589页

作者：吕采红宋铮罗婧常秀娟杨永平北京大学三○二临床医学院北京100039 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 北京大学地坛医院教学医院消化科北京100011

目的研究P-I-R分型和Laennec分级评价乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治疗后的组织学改变,及两种评价系统与临床预后的关系。方法连续筛选2013年10月—2014年10月来自14个中心的218例患者,病理(Ishak评分≥5分)诊断肝硬化接受抗病毒治疗7... 详细信息

目的研究P-I-R分型和Laennec分级评价乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治疗后的组织学改变,及两种评价系统与临床预后的关系。方法连续筛选2013年10月—2014年10月来自14个中心的218例患者,病理(Ishak评分≥5分)诊断肝硬化接受抗病毒治疗72周完成2次肝组织活检,并符合P-I-R分型标准。218例患者分为无肝细胞癌(HCC)组(n=186)和HCC组(n=32)。计数资料组间比较采用χ^(2)检验和Fisher精确检验。比较抗病毒治疗后HCC发生情况时,连续变量采用非参数检验Mann-Whitney U检验;比较P-I-R分型与Laennec分级不同组间差异时,连续变量采用非参数检验Kruskal-Wallis H检验。采用单因素和多因素Cox比例风险回归分析并计算风险比(HR)和95%CI。采用Kaplan-Meier法计算HCC的累积发生率。结果抗病毒治疗72周后无HCC组和HCC组间P-I-R分型情况比较差异有统计学意义(P<0.001)。抗病毒治疗前后Laennec分级和P-I-R分型的分布均有统计学差异(P值均<0.001)。抗病毒治疗后,按照Laennec分级分为4A组(n=33)、4B组(n=71)、4C组(n=114),3组间PLT(H=36.429,P<0.001)、LSM(H=13.983,P=0.004)、Ishak评分(χ^(2)=23.060,P<0.001)、HAI评分(P<0.001)比较差异均有统计学意义。抗病毒治疗72周后,按照P-I-R分型分为R组(n=70)、I组(n=52)和P组(n=96),3组间PLT(H=7.193,P=0.028)、LSM(H=6.238,P=0.045)、Ishak评分(χ^(2)=7.986,P<0.001)、HAI评分(P=0.002)、HCC发生情况(P<0.001)比较,差异均有统计学意义。P-I-R分型P组和R组HCC发生率有显著差异(HR=24.21;95%CI:0.46~177.99,P=0.002)。经过调整其他混杂因素后,P-I-R分型是预测HCC发生的独立指标(HR=12.69;95%CI:4.63~34.80,P=0.002)。结论P-I-R分型和Laennec分级均能反应患者抗病毒治疗前后纤维化的特征及改变情况,其中P-I-R分型对抗病毒治疗后纤维化的改变更敏感。P-I-R分型(治疗后)可用于预测抗病毒治疗后患者HCC发生的风险。

关键词：乙型肝炎,肝硬化癌,肝细胞 P-I-R分型 Laennec分级

17-DMAG对PD-1人源化小鼠肝癌移植瘤的抑制作用

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中国比较医学杂志 2024年第6期34卷 82-86,160页

作者：李晓娟修叶李兴杰孙岩峰李瑞生中国人民解放军总医院第五医学中心感染病医学部研究所北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部研究所北京100039 中国人民解放军总医院第三医学中心儿科北京100039

目的探讨17-二甲基胺乙基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)对PD-1人源化小鼠人肝癌移植肿瘤生长的抑制作用。方法选取30只PD-1人源化小鼠,将HepG2细胞悬液注射于小鼠右侧腹股沟皮下组织,构建人肝癌移植瘤模型;将荷瘤人源化小鼠随机分... 详细信息

目的探讨17-二甲基胺乙基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)对PD-1人源化小鼠人肝癌移植肿瘤生长的抑制作用。方法选取30只PD-1人源化小鼠,将HepG2细胞悬液注射于小鼠右侧腹股沟皮下组织,构建人肝癌移植瘤模型;将荷瘤人源化小鼠随机分为3组(每组10只):(1)模型组(注射生理盐水10 mg/kg);(2)17-DMAG组(按25 mg/kg腹腔注射17-DMAG,3次/周);(3)顺铂组(腹腔注射20 mg/kg, 2次/周),实验持续4周。注射结束后测量人源化小鼠移植瘤的长、短径计算体积,测量肿瘤质量计算抑瘤率,同时采用免疫组化方法检测肿瘤组织中CD31(以阳性细胞数计算肿瘤微血管密度(MVD))及血管内皮生长因子(VEGF)的表达。结果 17-DMAG组和顺铂组的肿瘤体积和质量均较模型组显著减小(P<0.05),17-DMAG组的抑瘤率略高于顺铂组,但17-DMAG组和顺铂组肿瘤质量和体积以及抑瘤率均不存在显著性差异。17-DMAG组和顺铂组MVD标记微血管数量及VEGF表达均低于模型组(P<0.05),且17-DMAG组又低于顺铂组(P<0.05)。结论 17-DMAG可显著降低肝癌移植瘤中VEGF的表达,抑制新生血管在肿瘤中发生发展,从而对人源化小鼠肝癌移植瘤发挥抑制作用。

关键词： PD-1人源化小鼠 17-DMAG 肝癌微血管密度血管内皮细胞生长因子

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细胞治疗肝病临床研究:进展与挑战

中华肝脏病杂志 2022年第3期30卷 237-243页

作者：石磊王泽瑞李甜甜令狐恩强王福生解放军总医院第五医学中心感染病医学部、国家感染性疾病临床医学研究中心北京100039 解放军总医院第一医学中心消化内科医学部北京100853 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院) 合肥230001

慢性肝病发病率高,严重威胁人民群众健康,现有的内科综合治疗效果不佳。肝移植受限于肝源紧缺及移植后排异,不能满足临床需求。细胞治疗对于治疗慢性肝病展现出良好前景。近年来,国内外学者开展了多种细胞治疗危重肝病的临床前及临床试... 详细信息

慢性肝病发病率高,严重威胁人民群众健康,现有的内科综合治疗效果不佳。肝移植受限于肝源紧缺及移植后排异,不能满足临床需求。细胞治疗对于治疗慢性肝病展现出良好前景。近年来,国内外学者开展了多种细胞治疗危重肝病的临床前及临床试验,取得了一定的效果,为慢性肝病的治疗提供了新的方法。现就细胞治疗在慢性肝病治疗中的研究与应用进展进行综述,分别讨论各种类细胞治疗的研究现状、存在问题及挑战,并重点对间充质干细胞治疗慢性肝病的关键问题进行探讨。

关键词：细胞治疗干细胞临床研究慢性肝病

人工智能在肝癌立体定向放疗临床教学中的应用

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中国继续医学教育 2024年第10期16卷 158-164页

作者：闫伟伟刘小亮黄昂解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部北京100039 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039

立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技术以其精准性和高效率在肝癌的治疗中发挥着日益重要的作用,而相应的临床教学内容却相对单薄,缺乏更新与完善。为了提升肝癌立体定向放疗的临床教学水平,引入了人工智能(artif... 详细信息

立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技术以其精准性和高效率在肝癌的治疗中发挥着日益重要的作用,而相应的临床教学内容却相对单薄,缺乏更新与完善。为了提升肝癌立体定向放疗的临床教学水平,引入了人工智能(artificial intelligence,AI)技术。首先,AI可以辅助更精确地筛选适合SBRT治疗的肝癌患者;其次,AI可以根据历史治疗数据和最新的临床研究,提供联合治疗方案的最佳组合;此外,AI还可以通过深度学习算法完善靶区的自动勾画及优化物理计划,确保治疗效果的最大化;最后,AI能够通过分析系统数据,预测放射性肝损伤风险,为临床医生提供更为合理的治疗建议。因此,人工智能技术的引入,不仅提高了肝癌立体定向放疗的临床效果,同时也为教学内容的丰富性和前瞻性提供了强大支持,有望在促进临床教学创新的同时,改善肝癌患者的治疗结果。

关键词：肝癌人工智能深度学习立体定向放疗预后临床教学

自身免疫性肝炎慢加急性肝衰竭的临床特征及预后分析

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肝脏 2023年第2期28卷 157-161页

作者：徐天娇田华游绍莉朱冰吕飒解放军总医院第五医学中心肝病学部北京100039

目的探讨自身免疫性肝炎慢加急性肝衰竭(AIH-ACLF)的临床特征及预后。方法回顾性分析解放军总医院第五医学中心2016年1月至2020年12月收治的36例AIH-ACLF患者的临床特征。按治疗结果将患者分为好转组和无效组,比较两组患者的相关指标。... 详细信息

目的探讨自身免疫性肝炎慢加急性肝衰竭(AIH-ACLF)的临床特征及预后。方法回顾性分析解放军总医院第五医学中心2016年1月至2020年12月收治的36例AIH-ACLF患者的临床特征。按治疗结果将患者分为好转组和无效组,比较两组患者的相关指标。t检验和秩和检验用于分类变量的数据分析,预后转归的多因素分析采用logistic回归。结果32例女性(88.9%)均为1型AIH,且既往未曾接受过激素治疗,86.1%患者有肝硬化基础。总治疗好转率为27.8%(10/36),有2例行肝移植治疗。腹水34例(94.4%)、肝性脑病20例(55.6%),为最常见并发症。好转组与无效组患者相比,PTA较高[32.80(26.25,37.70)%比22.95(14.86,35.25)%,P=0.044],而TBil[(171.03±69.19)μmol/L比(261.23±131.00)μmol/L,P=0.012]、MELD评分[19.00(17.75,23.50)比29.00(24.25,34.25),P<0.01]较低,肝性脑病的发生率较低(20.0%比69.2%,P=0.011),应用激素治疗患者比例高(80.0%比26.9%,P=0.007)。激素治疗及MELD评分是AIH-ACLF预后转归的独立危险因素。15例(41.2%)患者接受了激素治疗,其中8例好转。好转患者从诊断到应用激素治疗的时间更短,MELD评分更低。结论AIH-ACLF患者的预后差,是否应用激素治疗及MELD评分是AIH-ACLF预后转归的独立危险因素。早期应用激素治疗对于改善AIH-ACLF预后至关重要。

关键词：自身免疫性肝炎肝衰竭危险因素预后

老年药物性肝损伤的自身免疫样表现及关联因素分析

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解放军医学院学报 2023年第9期44卷 945-950,955页

作者：熊渝婷王可欣李倩倩付懿铭王建军纪冬安徽医科大学解放军307临床医学院北京100071 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039

背景药物性肝损伤是(drug-induced liver injury,DILI)一种潜在的药物不良事件,年发病率逐年上升。具有免疫特征的DILI的提出强调了自身免疫反应在DILI进展中的关键作用,但这方面的研究相对较少。目的分析老年DILI的临床特征,并探索其... 详细信息

背景药物性肝损伤是(drug-induced liver injury,DILI)一种潜在的药物不良事件,年发病率逐年上升。具有免疫特征的DILI的提出强调了自身免疫反应在DILI进展中的关键作用,但这方面的研究相对较少。目的分析老年DILI的临床特征,并探索其合并自身免疫特征的影响因素,为临床防治提供参考。方法选取2012年1月-2022年9月经肝活检确诊的DILI老年患者(≥60岁),并通过电子病历收集患者肝活检时的临床资料。根据Scheuer评分系统评估肝炎症和纤维化情况。按合并不同程度免疫特征,将患者分为无自身免疫组、DILI合并自身免疫组、DILI合并药物诱导性自身免疫性肝炎组。采用趋势性检验及多因素有序多分类Logistic回归分析DILI合并自身免疫特征的影响因素。结果380例老年DILI患者中位年龄63.3(IQR:61.0~66.0)岁,女性280例(73.7%)。胆汁淤积型(46.8%)为主要的肝损伤临床分型;心血管系统疾病药物(18.4%)为最常引起DILI的可疑药物;无自身免疫组219例(57.6%),DILI合并自身免疫组106例(27.9%),DILI合并药物诱导性自身免疫性肝炎组55例(14.5%)。多因素分析显示,女性(OR=2.666,95%CI:1.613~4.524,P<0.001)、高脂血症(OR=1.660,95%CI:1.066~2.582,P=0.025)、重度肝炎症(以轻度为参考,OR=1.959,95%CI:1.120~3.458,P=0.019)、中度肝纤维化及肝硬化(以轻度为参考,OR=1.741,95%CI:1.090~2.799,P=0.021;OR=3.125,95%CI:1.510~6.466,P=0.002)患者更容易出现自身免疫特征加重。结论老年DILI患者中,女性更易出现自身免疫特征,且合并自身免疫特征的患者肝炎症及纤维化程度重,需要更积极的治疗。

关键词：药物性肝损伤老年自身免疫肝活检肝纤维化

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1例特殊亚急性肝功能衰竭患者的诊治

肝脏 2021年第7期26卷 819-821页

作者：李东泽游绍莉吕飒朱冰宋芳娇辛绍杰解放军总医院第五医学中心肝病学部北京100039

患者李某某,女,30岁,主因“乏力、纳差、恶心半月”于2017年9月8日入院。患者于2017年7月18日顺产一健康男婴2017年8月25日无明显诱因出现乏力、纳差、恶心,无呕吐、无发热、腹痛等,自服胃药1次(不详),自觉症状无缓解。9月1日就诊当地医... 详细信息

患者李某某,女,30岁,主因“乏力、纳差、恶心半月”于2017年9月8日入院。患者于2017年7月18日顺产一健康男婴2017年8月25日无明显诱因出现乏力、纳差、恶心,无呕吐、无发热、腹痛等,自服胃药1次(不详),自觉症状无缓解。9月1日就诊当地医院,化验肝功能提示ALT、AST、TBil升高,予保肝、降酶治疗无改善,遂于9月4日转诊上级医院住院治疗,院内检查肝功较前明显进展,总胆红素较前升高,转氨酶显著升高,凝血机制极差(见表1),化验乙肝病毒血清标志物、丙肝抗体阴性,抗核抗体、抗线粒体抗体阴性,诊断“亚急性肝功能衰竭”,给予保肝、降酶、退黄、左氧氟沙星抗感染治疗,输血浆、白蛋白支持治疗。

关键词：亚急性肝功能衰竭围产期心肌病心功能衰竭

高清胃镜下早期胃癌筛检策略的单中心前瞻性研究

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中华消化内镜杂志 2022年第6期39卷 464-471页

作者：金鹏尹馥梅苏惠杨浪亢梓霖何玉琦赵晓军盛剑秋解放军总医院第一医学中心消化学部北京100853 解放军总医院第七医学中心消化内科北京100700 解放军医学院北京100853

目的验证高清胃镜下早期胃癌筛检策略的效能。方法前瞻性纳入2018年12月—2019年1月在解放军总医院第七医学中心行胃镜检查的849例年龄≥35岁的患者。在胃镜检查时,从未感染过幽门螺杆菌者对任何可疑病灶活检;溃疡型病灶于溃疡边缘活检... 详细信息

目的验证高清胃镜下早期胃癌筛检策略的效能。方法前瞻性纳入2018年12月—2019年1月在解放军总医院第七医学中心行胃镜检查的849例年龄≥35岁的患者。在胃镜检查时,从未感染过幽门螺杆菌者对任何可疑病灶活检;溃疡型病灶于溃疡边缘活检;萎缩区域外,贲门部对白光下呈红色的病灶活检,非贲门部对具有清晰边界或白光下呈白色的病灶活检;萎缩区域内,隆起型病灶中具有清晰边界或顶部有不规则凹陷者活检,平坦/凹陷型病灶中边界不规则或窄带光下呈赭色者活检。此外,可对不符合上述策略但认为有必要活检的任何病灶进行活检。其后根据活检或手术病理,对胃癌高危患者进行胃镜随访,分析该策略对胃部早期肿瘤性病变的检出及漏诊情况,明确该策略的敏感度和阳性预测值。结果共对548例患者的781处病灶进行了活检。在符合上述策略的327处病灶中,诊断上皮肿瘤性病灶16处(4.9%,16/327),其中高级别肿瘤10处(3.1%,10/327);而在不符合上述策略的454处病灶中,诊断上皮肿瘤性病灶仅1处(0.2%,1/454),无高级别肿瘤。该筛检策略对胃上皮肿瘤性病灶和高级别肿瘤的阳性预测值均高于不符合策略而取活检者(4.9%比0.2%,χ^(2)=19.49,P<0.001;3.1%比0,P<0.001)。共有146例(17.2%,146/849)患者接受胃镜随访,随访中发现2处黏膜内高级别肿瘤,符合筛检策略。该筛检策略在初次胃镜检查中检出了84.2%(16/19)的上皮肿瘤性病灶和83.3%(10/12)的高级别肿瘤。结论高清胃镜下早期胃癌筛检策略可以高效地检出早期胃癌。

关键词：胃镜检查早期胃癌形态学