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异基因造血干细胞移植供患者hla基因确认分型中存在的问题及解决策略

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中华医学杂志 2024年第11期104卷 793-798页

作者：鲍晓晶袁晓妮何军苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所HLA配型实验室苏州215031

由于人类白细胞抗原(hla)在异基因造血干细胞移植中的重要性,临床移植中心对hla基因分型结果的准确性提出了较高的要求。本文针对本实验室在进行hla基因确认分型工作中发现的一些问题,并基于国家标准、行业标准等,结合我国hla基因分型... 详细信息

由于人类白细胞抗原(hla)在异基因造血干细胞移植中的重要性,临床移植中心对hla基因分型结果的准确性提出了较高的要求。本文针对本实验室在进行hla基因确认分型工作中发现的一些问题,并基于国家标准、行业标准等,结合我国hla基因分型技术开展的实际情况,探讨了在造血干细胞移植前对患者和潜在供者进行hla基因确认分型的必要性。通过回顾性分析本实验室确认分型过程中所发现的患者/供者初次分型错误,分析了检验前、中、后各个阶段中,hla基因分型工作可能存在哪些问题及关键节点,针对问题的原因归类为人为因素、技术方法局限性、患者自身疾病和治疗三大类,并分别提出具体的解决策略;并且在针对不同问题原因提出的具体建议和解决策略的基础上,思考如何才能做好hla确认分型以及hla在我国未来的发展方向。

关键词：人类白细胞抗原异基因造血干细胞移植基因确认分型

hla单体型和hla位点基因型预测模型的建立与验证

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中华医学杂志 2024年第11期104卷 834-842页

作者：李杨杜丹张腾腾韩颖宋晔袁晓妮鲍晓晶何军苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所hla配型实验室苏州215031 中国造血干细胞捐献者资料库管理中心北京100010

目的建立人类白细胞抗原(hla)单体型和hla位点基因型预测模型,并验证预测模型的正确性。方法根据hla单体型遗传及连锁不平衡规律,在获得发明专利和软件著作权的基础上,建立预测模型算法,主要包括:待预测数据预处理、与参考数据比对、预... 详细信息

目的建立人类白细胞抗原(hla)单体型和hla位点基因型预测模型,并验证预测模型的正确性。方法根据hla单体型遗传及连锁不平衡规律,在获得发明专利和软件著作权的基础上,建立预测模型算法,主要包括:待预测数据预处理、与参考数据比对、预测结果过滤、概率计算和排序、置信度判断及预测结果输出。建立参考数据库包括hla A-C-B-DRB1-DQB1高分辨单体型数据库、B-C和DRB1-DQB1连锁不平衡数据库,以及G组、NMDP Code等位基因对照表。选取已知A-C-B-DRB1-DQB1单体型和A、B、DRB1、C、DQB1高分辨基因型的数据进行预测,与已知结果比对,验证预测的正确性,分析正确性与预测结果概率分布、置信度的关系。结果建立了hla单体型和hla位点基因型预测模型,根据本研究技术路线建立完整的预测模型算法,包括根据hla-A、B、DRB1、C、DQB1基因型预测A-C-B-DRB1-DQB1单体型;根据hla-A、B、DRB1高分辨结果预测C、DQB1高分辨结果;根据hla-A、B、DRB1中、低分辨结果预测A、B、DRB1和C,DQB1高分辨结果。“根据hla-A、B、DRB1、C、DQB1基因型预测A-C-B-DRB1-DQB1单体型”模型验证结果:在787份验证数据中,740份预测正确,34份预测错误,13份未给出预测结果,预测正确率为94.0%(740/787);847份数据的预测正确率为100%(847/847)。将787、847份数据预测产出的2411、2594组单体型组合按置信度分组,置信度为1时正确率均为100%(48/48、114/114),置信度为2时正确率分别为96.2%(303/315)、97.8%(409/418)。根据hla-A、B、DRB1高、中、低分辨结果预测A、B、DRB1和C、DQB1高分辨结果模型验证结果,使用以上共计1634份数据的A、B、DRB1高分辨结果预测C、DQB1高分辨结果,经与已知分型结果比对,预测结果中包含正确结果的比例为89.3%(1459/1634),其中,正确结果落在预测概率(GPP)排序前2位的比例为79.2%(1156/1459),落在前10位的比例达到95.0%(1386/1459)。根据预测组合GPP值进一步分析,GPP≥90%、GPP为50%~90%时,预测正确率分别为81.3%(209/257)、72.8%(447/614)。使用中华骨髓库数据再次验证,根据A、B、DRB1高分辨结果预测C、DQB1高分辨结果的正确率为87.0%(20/23);根据A、B、DRB1中分辨结果预测A、B、DRB1、C、DQB1高分辨的正确率为70.0%(7/10);根据A、B、DRB1低分辨结果预测A、B、DRB1、C、DQB1高分辨的正确率为52.5%(21/40)。预测供患者是否可能hla 10/10相合时,GPP排序前2位且≥50%的组合预测正确率为85.7%(6/7)。结论hla-A、B、DRB1、C、DQB1基因型到单体型的预测,可参考置信度为1、2的结果;根据A、B、DRB1基因型预测C、DQB1基因型时,可参考GPP排序前10位的结果,优先参考GPP排序前2位且≥50%的结果。

关键词：人类白细胞抗原多态性保守区段单体型连锁不平衡预测模型转化应用

儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病的临床分析

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 78-84页

作者：李天丹胡绍燕翟宗陈广华卢俊何海龙肖佩芳李捷王易苏州大学附属儿童医院血液科苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所江苏苏州215000

目的:探讨具有治疗靶点的儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病(Ph-like ALL)的临床特点、分子学特征、治疗及预后。方法:2017年12月至2021年6月在苏州大学附属儿童医院初诊且具备靶向药物治疗靶点的儿童Ph-like ALL共27例,回顾性分析患... 详细信息

目的:探讨具有治疗靶点的儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病(Ph-like ALL)的临床特点、分子学特征、治疗及预后。方法:2017年12月至2021年6月在苏州大学附属儿童医院初诊且具备靶向药物治疗靶点的儿童Ph-like ALL共27例,回顾性分析患儿年龄、性别、初诊时白细胞计数、遗传学特征、分子生物学改变、化疗方案、给予不同靶向药物、d 19微小残留病(MRD)、d 46 MRD、是否行造血干细胞移植(HSCT)等资料,归纳总结患儿的临床特征及治疗效果。采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。结果:27例患儿均根据诱导缓解治疗过程中MRD水平调整化疗强度,10例在治疗过程中加用靶向药,3例患儿桥接HSCT,其中1例死亡,2例存活。24例未行HSCT患儿中,1例患儿出现复发,采用嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗后达完全缓解(CR)。27例患儿3年总生存率为(95.5±4.4)%,3年无复发生存率为(95.0±4.9)%,3年无事件生存率为(90.7±6.3)%。结论:基于MRD监测的危险度分层化疗可改善Ph-like ALL患儿预后,对化疗效果欠佳的患儿联合靶向药可尽快完全缓解,诱导缓解治疗过程中MRD持续阳性的Ph-like ALL患儿序贯CAR-T和HSCT能显著提高治疗效果。

关键词：儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病靶向药 CAR-T 造血干细胞移植

活动性梅毒患者梅毒血清特异性抗体水平与体内免疫球蛋白水平的相关性研究

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中国免疫学杂志 2024年第08期 1584-1589页

作者：王瑶丁洁杨倩施银娟梁玉婷何杨张胜苏州大学附属第一医院临床检测中心苏州大学附属第一医院皮肤科苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所

目的：探究活动性梅毒患者梅毒血清特异性抗体水平（TPAb）与体内免疫球蛋白A/E/M/G(IgA/E/M/G)及IgG亚型的相关性，为临床梅毒的综合诊疗与预后评估提供依据。方法：选取2023年就诊于苏州大学附属第一医院的活动性梅毒患者，根据梅毒... 详细信息

目的：探究活动性梅毒患者梅毒血清特异性抗体水平（TPAb）与体内免疫球蛋白A/E/M/G(IgA/E/M/G)及IgG亚型的相关性，为临床梅毒的综合诊疗与预后评估提供依据。方法：选取2023年就诊于苏州大学附属第一医院的活动性梅毒患者，根据梅毒甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）分为1∶4+与1∶16+两组，另选取健康对照组，均进行化学发光微粒子免疫检测（CMIA）测定TPAb，免疫比浊法测定IgA/E/M/G及IgG1/2/3/4含量。结果：本次共纳入活动性梅毒患者206例（男性125例，女性81例），年龄（46.05±19.58）岁。相对健康对照组，可见活动性梅毒组IgG2降低，TPAb、IgA/E/M/G和IgG1/3/4水平均升高，其中TPAb、IgE、IgG1/2/3水平差异具有统计学意义（P<0.05）。相比于健康对照组，TRUST 1∶4+组TPAb、IgE、IgG2差异具有统计学意义，TPAb与IgE、IgG2/4存在相关性；而TRUST 1∶16+组TPAb、IgA/E/M/G、IgG1/2/3水平差异均具有统计学意义，TPAb与IgE、IgG4存在相关性（P<0.05）。另外，TRUST阳性组之间的TPAb、IgG和IgG1/3水平差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：不同TRUST滴度的活动性梅毒患者TPAb与Ig水平存在较大差异，TPAb联合Ig可用于监测梅毒活动性强弱，IgA/M/G及IgG1/3可能成为候选生物标志物。

关键词：活动性梅毒梅毒血清特异性抗体(TPAb) 免疫球蛋白 IgG亚型相关性分析

Gilteritinib为基础的方案桥接异基因造血干细胞移植对复发难治伴FLT3-ITD突变急性髓系白血病患者的疗效及安全性研究

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中华血液学杂志 2024年第4期45卷 357-363页

作者：徐洋张剑薛胜利苗瞄王荧陈苏宁仇惠英吴德沛苏州大学附属第一医院血液内科江苏省血液研究所国家血液系统疾病临床医学研究中心苏州215006

目的探讨Gilteritinib(Gilt)为基础的方案桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)对伴FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因内部串联重复(ITD)突变的复发难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者的安全性、有效性,以及移植后Gilt维持治疗对FLT3-ITD阳性R... 详细信息

目的探讨Gilteritinib(Gilt)为基础的方案桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)对伴FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因内部串联重复(ITD)突变的复发难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者的安全性、有效性,以及移植后Gilt维持治疗对FLT3-ITD阳性R/R AML患者预后的影响。方法回顾性分析2019年8月至2023年1月苏州大学附属第一医院收治的26例伴FLT3-ITD突变的R/R AML患者。统计所有纳入患者的复合完全缓解(CRc)率、总生存(OS)期、无病生存(DFS)期和不良反应。结果26例FLT3-ITD突变阳性R/R AML患者中,男14例,女12例,中位年龄38(18~65)岁。难治18例,复发8例。用药第14~21天疗效:完全缓解(CR)率为26.9%(7/26),CR伴血液学不完全恢复(CRi)率为57.7%(15/26),部分缓解(PR)率为7.7%(2/26),CRc率为84.6%(22/26),微小残留病(MRD)转阴率为65.4%。所有患者12、24个月累计OS率分别为79.0%和72.0%。中位OS期未达到。中位随访时间为16.0个月。全部治疗有效患者12、24个月累计DFS率分别为78.0%和71.0%。中位DFS期未达到。接受allo-HSCT的患者中位OS期未达到,较未接受allo-HSCT的患者(3.3个月,95%CI 2.2~4.3个月)显著延长(P=0.005)。移植后是否应用Gilt维持治疗的患者中位OS期均未达到,且移植后维持治疗的患者OS明显优于移植后未进行维持治疗的患者(P=0.019)。本研究中FLT3-ITD基因突变清除率为38.5%,且FLT3-ITD基因突变转阴的患者中位OS期未达到,明显长于未转阴的患者(15.0个月)(P=0.018)。Gilt为基础的方案最常见的3级及以上血液学不良反应包括白细胞减少(76.9%)、中性粒细胞减少(76.9%)、中性粒细胞减少性发热(61.5%)、血小板减少(69.2%)和贫血(57.7%)。其中1例患者在移植后口服Gilt维持治疗时出现分化综合征,治疗后好转。结论Gilt为基础的方案桥接allo-HSCT治疗FLT3-ITD突变阳性R/R AML患者的CRc率较高,MRD转阴率也较高,起效迅速,有效延长患者生存期。此外,FLT3-ITD基因突变清除率较高,且桥接移植和移植后Gilt维持治疗明显改善患者生存。治疗过程中不良事件的监测和管理至关重要。

关键词： Gilteritinib 白血病,髓系,急性难治复发 FLT3-ITD基因突变异基因造血干细胞移植

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血液病患者产生抗hla抗体的危险因素分析

中国输血杂志 2024年第2期37卷 165-173页

作者：季开王澜陈璐瑶鲍晓晶袁晓妮吴小津何军苏州大学附属第一医院血液科江苏苏州215031 苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所hla配型实验室江苏苏州215031

目的在造血干细胞移植前的血液病患者中,探究抗人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,hla)抗体产生的危险因素。方法收集2016-2018年间本院1008名血液病患者在移植前采用Luminex技术平台进行抗hla抗体检测的结果及临床数据,并对其进... 详细信息

目的在造血干细胞移植前的血液病患者中,探究抗人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,hla)抗体产生的危险因素。方法收集2016-2018年间本院1008名血液病患者在移植前采用Luminex技术平台进行抗hla抗体检测的结果及临床数据,并对其进行统计学分析。结果1008名患者的抗hla抗体总体阳性率为24.08%。多因素分析显示,与抗hla抗体产生相关的独立危险因素包括年龄≥30岁(P=0.046,OR 1.467,95%CI 1.007-2.136)、疾病确诊至抗体检测的时间≥41d(P=0.000,OR 1.830,95%CI 1.306-2.565)、初诊PLT计数hla-Ⅰ类、Ⅱ类抗体的产生有关;疾病确诊至抗体检测时间≥41d(P=0.000,OR=2.873,95%CI 1.612-5.119)、初诊PLT计数30U(P=0.006,OR=3.459,95%CI 1.416-8.451)与抗hla-Ⅰ+Ⅱ类抗体的产生有关。结论年龄较大、病程较长、PLT计数较低、有妊娠史和输血史、PLT输注总量较多,均是影响抗hla抗体产生的危险因素。因此,对移植前血液病患者宜根据情况检测抗hla抗体,这对于指导供者选择、监测抗体变化和改善移植预后具有重要价值。

关键词：人类白细胞抗原抗人类白细胞抗原抗体造血干细胞移植血液病学输血

kisspeptin调控Notch1/Akt/Foxo1通路参与复发性流产患者子宫内膜蜕膜化

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四川大学学报（医学版） 2024年第3期55卷 542-551页

作者：杨艳红张建亮李冬晓刘翠平郭融肖伊周玲佟玲霞张弘苏州大学附属第二医院妇产科苏州215004 苏州大学附属第一医院江苏省临床免疫研究所苏州215021

目的 kisspeptin是一种肿瘤抑制因子,由KISS1基因编码。Notch1/Akt/Foxo1是调节细胞增殖、分化的重要信号通路。本研究探讨kisspeptin通过Notch1/Akt/Foxo1信号通路调控子宫内膜蜕膜化在复发性流产(RSA)中的作用机制。方法纳入2020年6... 详细信息

目的 kisspeptin是一种肿瘤抑制因子,由KISS1基因编码。Notch1/Akt/Foxo1是调节细胞增殖、分化的重要信号通路。本研究探讨kisspeptin通过Notch1/Akt/Foxo1信号通路调控子宫内膜蜕膜化在复发性流产(RSA)中的作用机制。方法纳入2020年6月–2020年12月苏州大学附属第二医院生殖中心门诊收治的RSA患者45例及同期计划生育门诊择期人工流产女性50例,Western blot、RT-qPCR检测蜕膜组织中kisspeptin(及其基因KISS1)、蜕膜化标志物胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulin-like growth factor binding protein 1, IGFBP1)、Notch1、Akt、Foxo1表达水平。使用siRNA干扰KISS1或添加kisspeptin10(kisspeptin的活性片段)处理永生化子宫内膜基质细胞(hESC)后,命名为siKP组或KP10组,并设转染空白siRNA的hESC为对照组,CCK8检测增殖情况。对3组hESC进行体外诱导蜕膜化,免疫荧光检测siKP组和KP10组细胞Notch1表达及蜕膜化形态差异,RT-qPCR和Western blot检测3组细胞IGFBP1、Notch1、Akt、Foxo1的表达。hESC添加Notch1、Akt、Foxo1对应抑制剂后诱导蜕膜化(以仅诱导蜕膜化、未添加抑制剂的hESC为正常对照组),检测4组细胞上述蛋白和基因的表达。建立正常妊娠(CBA/J×BALB/c)和复发性流产(CBA/J×DBA/2)小鼠模型,即NP模型和RSA模型,实验组分别给予kisspeptin10和kisspeptin234(阻滞剂)隔日1次腹腔注射(RSA-KP10组和NP-KP234组),对照组给予生理盐水隔日1次腹腔注射(RSA-NS组和NP-NS组),共4组,每组6只,取孕9.5 d的子宫组织,观察胚胎吸收的情况,检测上述蛋白和基因的表达。结果与正常妊娠(NP)女性相比,RSA患者kisspeptin、IGFBP1、Notch1、Akt、Foxo1的蛋白及其基因表均降低(P一。

关键词： kisspeptin Notch1 子宫内膜蜕膜化复发性流产

CAR-T与阻断PD-1联合治疗在实体瘤中的研究进展

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 961-969页

作者：郑梦王燕缪丽燕苏州大学附属第一医院临床药理实验室江苏苏州215006 苏州大学药物研究与转化交叉研究所江苏苏州215123

近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中的临床疗效显著,但在实体瘤的治疗中面临诸多挑战。在实体肿瘤微环境中,CAR-T细胞表面高表达的程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell... 详细信息

近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中的临床疗效显著,但在实体瘤的治疗中面临诸多挑战。在实体肿瘤微环境中,CAR-T细胞表面高表达的程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death-1,PD-1)是限制发挥疗效的主要因素。故而,阻断PD-1可以提高CAR-T细胞的效应功能,并显著降低肿瘤负荷。本文总结了CAR-T与PD-1阻断联合治疗在实体瘤中临床前及临床中的研究现状。

关键词：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法程序性细胞死亡蛋白-1 实体瘤免疫疗法

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贝林妥欧单抗桥接CAR-T细胞疗法治疗成人急性B淋巴细胞白血病疗效及安全性分析

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中华血液学杂志 2024年第4期45卷 339-344页

作者：浦妍周湘粤刘吟孔欣韩晶晶张剑林志洪陈君仇惠英吴德沛苏州大学附属第一医院血液内科江苏省血液研究所国家血液系统疾病临床医学研究中心苏州215006 苏州永鼎医院血液科苏州215200

目的探讨贝林妥欧单抗桥接嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法治疗急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的疗效及安全性。方法回顾性分析2018年8月至2023年5月在苏州大学附属第一医院住院治疗的36例成人B-ALL患者的临床资料。男18例,女18例,中位... 详细信息

目的探讨贝林妥欧单抗桥接嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法治疗急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的疗效及安全性。方法回顾性分析2018年8月至2023年5月在苏州大学附属第一医院住院治疗的36例成人B-ALL患者的临床资料。男18例,女18例,中位年龄为43.5(21~72)岁。其中费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)21例,复发/难治16例。18例患者接受贝林妥欧单抗桥接CAR-T细胞治疗,18例患者仅接受CAR-T细胞治疗,分析两组患者的疗效及安全性。结果贝林妥欧单抗桥接CAR-T组中16例患者贝林妥欧单抗治疗后获得完全缓解(CR),CR率88.9%。桥接CAR-T治疗1个月后复查骨髓象,CR率为100.0%,微小残留病(MRD)阴性率高于未接受贝林妥欧单抗桥接治疗组(94.4%对61.1%,Fisher,P=0.041)。贝林妥欧单抗桥接CAR-T组患者细胞因子释放综合征(CRS)及其他不良反应发生率低于未接受贝林妥欧单抗桥接治疗组(11.1%对50.0%,Fisher,P=0.027)。截至随访终点,贝林妥欧单抗桥接CAR-T组中13例患者持续MRD阴性状态,5例患者(包含2例经贝林妥欧单抗治疗无效的病例)在治疗后2.57~10.20个月复发,2例复发患者后续接受第二次CAR-T细胞治疗后达CR。未接受贝林妥欧单抗桥接治疗组中10例患者持续MRD阴性状态,7例复发,6例死亡。贝林妥欧单抗桥接CAR-T组患者1年总生存率高于未接受桥接治疗组,差异在0.1水平有统计学意义[(88.9±10.5)%对(66.7±10.9)%,P=0.091]。结论贝林妥欧单抗桥接CAR-T细胞治疗成人B-ALL疗效及安全性值得肯定,清除肿瘤残留效果好,近期疗效复发率低,不良反应少。

关键词：贝林妥欧单抗嵌合抗原受体T细胞急性B淋巴细胞白血病抗肿瘤免疫治疗方案微小残留病