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嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法在原发性肝癌中的应用

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临床肝胆病杂志 2022年第10期38卷 2387-2390页

作者：李康伟尉丁张若涵李霄陶开山第四军医大学研究生院西安710032 第四军医大学基础医学院细胞生物学教研室西安710032 第四军医大学西京医院肝胆胰脾外科西安710032

原发性肝癌具有恶性程度高、进展快、易复发转移和病死率高等特点,因此大多数患者就诊时已发生肝内或肝外转移,失去手术治疗机会。嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)免疫疗法已在B细胞急性淋巴性白血病治疗中取得了较好的效果,其在原发性肝... 详细信息

原发性肝癌具有恶性程度高、进展快、易复发转移和病死率高等特点,因此大多数患者就诊时已发生肝内或肝外转移,失去手术治疗机会。嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)免疫疗法已在B细胞急性淋巴性白血病治疗中取得了较好的效果,其在原发性肝癌、胰腺癌、胃癌以及前列腺癌等实体瘤中的应用也陆续开展了临床试验。本文综述了CAR-T免疫疗法在原发性肝癌临床试验中的疗效,并讨论了其在临床应用中需攻克的难题,如缺乏适宜的肿瘤靶点、肿瘤微环境对CAR-T的抑制作用以及CAR-T对肿瘤组织的浸润性差等,以期为临床研究提供参考。

关键词：肝肿瘤免疫疗法嵌合抗原受体T淋巴细胞

内皮细胞靶向的可溶性人源Delta-like 4抑制生理性与病理性眼部血管新生

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中国科学：生命科学 2015年第5期45卷 271-278页

作者：晏贤春杨子岩陈衍张毓飞王莉李娜窦国睿刘瑗段娟丽冯蕾韩骅张萍第四军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室西安710032 第四军医大学附属第一医院西京医院肿瘤科西安710032 第四军医大学附属第一医院西京医院眼科西安710032

Notch信号通路在血管新生过程中具有重要作用,是治疗病理性血管新生的关键靶标.Notch信号通路的激活与抑制均可阻抑血管新生,但由于体内长期抑制Notch信号通路会导致血管瘤等严重毒副反应,通过激活Notch信号抑制新生血管形成可能更具临... 详细信息

Notch信号通路在血管新生过程中具有重要作用,是治疗病理性血管新生的关键靶标.Notch信号通路的激活与抑制均可阻抑血管新生,但由于体内长期抑制Notch信号通路会导致血管瘤等严重毒副反应,通过激活Notch信号抑制新生血管形成可能更具临床应用价值.然而,目前缺乏可在体内高效活化Notch信号通路的Notch配体.在众多的Notch配体中,Delta-like4(Dll4)特异性表达于血管内皮组织,对血管新生具有关键调控作用.本研究表达并纯化了新型可溶性人源Notch配体h D4R,其由人源Delta-Serrate-Lag-2片段和内皮细胞靶向的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序组成.实验证实,h D4R可通过其RGD基序与内皮细胞结合,并可有效激活内皮细胞中的Notch信号.平面管腔形成实验和微球萌出实验显示,h D4R能在体外显著抑制血管新生.更为重要的是,h D4R能在体内有效抑制新生鼠视网膜血管新生和激光诱导的脉络膜新生血管形成.综上所述,本研究发明了一种能显著抑制体内外血管生成的可溶性Notch配体h D4R,为治疗过度血管新生性相关疾病提供了新的手段.

关键词： Notch信号通路人源Delta-like4 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序血管新生脉络膜新生血管形成

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神经营养因子功能的“阴/阳”特性

生理科学进展 2015年第3期46卷 170-174页

作者：孙晓龙段丽焦西英陈良为第四军医大学神经生物学教研室西安710032 第四军医大学西京医院神经内科西安710032

神经营养因子是一类对神经元的营养、支持、分化及突触可塑性等具有重要作用的蛋白质。近年来研究发现神经营养因子合成中的前体分子产生相反的诱导神经元凋亡作用,并在中枢退行性疾病发生中扮演着重要的角色。本文综述了神经营养因子... 详细信息

神经营养因子是一类对神经元的营养、支持、分化及突触可塑性等具有重要作用的蛋白质。近年来研究发现神经营养因子合成中的前体分子产生相反的诱导神经元凋亡作用,并在中枢退行性疾病发生中扮演着重要的角色。本文综述了神经营养因子及其前体蛋白在合成代谢、受体调控和功能上的"阴/阳"特性,并讨论其在疾病过程中的可能作用,为进一步探索认识神经营养因子的功能、病理意义、疾病治疗价值提供新的视角。

关键词：神经营养因子中枢神经系统 “阴/阳”特性

外泌体参与中枢胶质细胞-神经元之间信息交流和疾病发生的研究进展

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神经解剖学杂志 2018年第1期34卷 125-128页

作者：王玉玲姚欣怡陈孛玉郭彦谷陈良为第四军医大学学员旅西安710032 第四军医大学西京医院骨科教研室西安710032 第四军医大学神经生物学教研室西安710032

外泌体（exosome）是机体细胞释放到细胞外直径约30—100nm大小的双层磷脂膜囊泡，其内含有核酸、蛋白质等多种生物活性分子。外泌体参与机体的生理和病理进程，目前被认为是细胞间远程物质传递和信息交流的一种重要方式。Wolf于1967年... 详细信息

外泌体（exosome）是机体细胞释放到细胞外直径约30—100nm大小的双层磷脂膜囊泡，其内含有核酸、蛋白质等多种生物活性分子。外泌体参与机体的生理和病理进程，目前被认为是细胞间远程物质传递和信息交流的一种重要方式。Wolf于1967年首次发现血小板来源的囊泡样外泌体。并证明其参与凝血过程的重要生理作用。

关键词：外泌体胶质细胞神经元

转移性肾细胞癌中RSK4、CD44及MMP-9的表达及意义

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临床与实验病理学杂志 2017年第8期33卷 852-857页

作者：马静余州李明阳李培峰李侠王哲范林妮第四军医大学病理学教研室西安710032 第四军医大学西京医院病理科西安710032

目的检测核糖体S6蛋白激酶4(ribosomal S6 protein kinase 4,RSK4)、CD44和MMP-9在原发性肾细胞癌(primary renal cell carcinoma,pRCC)及转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)中的表达,探讨三者表达水平及与临床病理特征的相关性。方法采用免疫组化En Vision法检测52例pRCC及48例mRCC中RSK4、MMP-9和CD44蛋白的表达,并分析三者表达的相关性及与临床病理特征的关系。结果 48例mRCC中RSK4、CD44及MMP-9的阳性率分别为75%(36/48)、68.75%(33/48)及91.7%(44/48),而三者在52例pRCC中的阳性率分别为44.2%(23/52)、34.6%(18/52)及69.2%(36/52)。RSK4、CD44及MMP-9在mRCC中的表达高于pRCC(PRSK4=0.002;PMMP-9=0.002;PCD44=0.001);RSK4、CD44及MMP-9表达与mRCC患者年龄、性别和肿瘤Fuhrman分级、转移部位之间未见明确相关性(P>0.05)。在mRCC中,三者之间的表达呈正相关(P=0.008);两两相关分析发现RSK4与CD44(P=0.019)、MMP-9与CD44(P=0.05)的表达之间存在正相关,而RSK4与MMP-9(P=1.00)未见明确相关性。结论 RSK4、CD44及MMP-9在mRCC中的表达高于pRCC,提示三者可能介导肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的转移,而其具体作用机制尚有待进一步研究。

关键词：肾肿瘤转移性肾细胞癌侵袭转移 RSK4 MMP-9 CD44

活化星形胶质细胞参与多巴胺神经元氧化应激损伤的研究进展

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神经解剖学杂志 2017年第3期33卷 363-366页

作者：魏新丽郭彦谷陈孛玉王玉玲张宁陈良为第四军医大学学员旅西安710032 第四军医大学西京医院骨科教研室西安710032

以往研究表明，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的发生是由于黑质多巴胺神经元变性死亡而引起的神经退行性疾病，PD患者以震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势异常等运动症状为主要临床表现。PD发病与老龄因素密切相关，流行病学调研... 详细信息

以往研究表明，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的发生是由于黑质多巴胺神经元变性死亡而引起的神经退行性疾病，PD患者以震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势异常等运动症状为主要临床表现。PD发病与老龄因素密切相关，流行病学调研显示60岁以上人群发病率可达到1—2％。虽然国内、外学者对于PD进行了大量的基础研究，目前对于导致神经元变性发生的确切机制仍不清楚。

关键词：多巴胺神经元氧化应激损伤星形胶质细胞神经退行性疾病活化帕金森病临床表现流行病学

中枢神经系统原发性弥漫大B细胞淋巴瘤中EZH2蛋白的表达和意义

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临床与实验病理学杂志 2016年第6期32卷 630-634页

作者：郭双平白庆咸王映梅刘杨第四军医大学病理学教研室西安710032 第四军医大学西京医院病理科西安710032 第四军医大学西京医院血液科西安710032

目的探讨组蛋白甲基转移酶EZH2在中枢神经系统原发性弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DL-BCL）中的表达及意义。方法采用免疫组化法检测33例中枢神经系统原发性DLBCL中EZH2的表达,分析其与临床病理学特征之间的关... 详细信息

目的探讨组蛋白甲基转移酶EZH2在中枢神经系统原发性弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DL-BCL）中的表达及意义。方法采用免疫组化法检测33例中枢神经系统原发性DLBCL中EZH2的表达,分析其与临床病理学特征之间的关系。结果 33例中枢神经系统原发性DLBCL中20例为中心母细胞型,4例为免疫母细胞型,6例为中间型细胞组成,3例为间变亚型。免疫表型上,25例为非生发中心B细胞样型（non-germinal centre B-cell-like,non-GCB）型,8例为生发中心B细胞样型（germinal centre B-cell-like,GCB）型。全部病例均过表达EZH2蛋白,但不同形态学和免疫表型的DLBCL中EZH2蛋白表达无差异,28例80%~100%肿瘤细胞呈EZH2蛋白强阳性,5例50%~79%肿瘤细胞呈EZH2蛋白中等程度~强阳性。24例患者获得随访,中位生存时间为12.5个月,其中Non-GCB型和GCB型患者的中位生存时间分别为11个月和25个月,EZH2蛋白表达与患者预后无相关性。结论 EZH2在中枢神经系统原发性DLBCL中过表达,提示将来可能用EZH2抑制剂治疗这种高度恶性DLBCL。

关键词：中枢神经系统肿瘤弥漫大B细胞淋巴瘤组蛋白甲基转移酶EZH2 免疫表型预后

主要组织相容性复合体Ⅰ类样分子等位基因与活体小肠、肝、肾移植急性排斥反应相关性研究

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中华外科杂志 2009年第14期47卷 1070-1074页

作者：贺梁季刚董光龙王为忠陶开山张更张玉海金伯泉第四军医大学附属西京医院胃肠外科西安710032 第四军医大学附属西京医院肝胆外科西安710032 第四军医大学附属西京医院泌尿外科西安710032 第四军医大学附属西京医院统计学教研室西安710032 第四军医大学附属西京医院免疫学教研室西安710032

目的研究供、受者间主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类样分子（MICA）等位基因匹配率与小肠、肝、肾移植急性排斥反应的相关性。方法对收集的4例活体小肠移植供、受者血液标本及组织病理切片，5例活体肝脏部分移植供、受者及6例活体肾脏... 详细信息

目的研究供、受者间主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类样分子（MICA）等位基因匹配率与小肠、肝、肾移植急性排斥反应的相关性。方法对收集的4例活体小肠移植供、受者血液标本及组织病理切片，5例活体肝脏部分移植供、受者及6例活体肾脏移植供、受者血液标本，提取基因组DNA并进行HLA配型，针对MICA基因最常见的8个基因型13个等位基因进行聚合酶链反应-序列特异性引物法（PCR—SSP）检测，统计供、受者间等位基因匹配率，并分析其与临床急性排斥反应的相关性。结果所有移植病例供、受者HLA配型均为半相合状态。供、受者间MICA等位基因匹配率较高者（〉6／13），其受者显示出相对较轻的临床、病理排斥反应及相对较长的生存时间。而供、受体间MICA等位基因匹配率较低者（≤6／13），其受者则显示出相对较重的临床及病理排斥反应，生存时间亦较短。结论活体小肠、肝、肾移植中供、受者间MICA等位基因的匹配率高低与移植后受者急性排斥反应强度间存呈负相关，与生存时间呈正相关。

关键词：基因,MHC Ⅰ类器官移植小肠移植肝移植肾移植等位基因

Wnt信号通路抑制剂对人神经胶质瘤细胞增殖活力和生长迁移的影响

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神经解剖学杂志 2015年第3期31卷 303-308页

作者：何东杰胡静梁军张洁琼康蓓佩骆文静石梅魏丽春第四军医大学西京医院放射治疗科西安710032 第四军医大学唐都医院放射治疗科西安710038 第四军医大学劳动与环境卫生教研室西安710032

目的：探讨Wnt信号通路在胶质瘤细胞增殖和生长迁移中的可能作用。方法：建立U251胶质瘤细胞培养体系、并给予不同浓度Wnt信号通路的抑制剂（IWR-1 0,2.5,5.0,10μmol/L）处理后,MTT测定增殖活力、划痕实验测定生长迁移、Western Blot测... 详细信息

目的：探讨Wnt信号通路在胶质瘤细胞增殖和生长迁移中的可能作用。方法：建立U251胶质瘤细胞培养体系、并给予不同浓度Wnt信号通路的抑制剂（IWR-1 0,2.5,5.0,10μmol/L）处理后,MTT测定增殖活力、划痕实验测定生长迁移、Western Blot测定Wnt5a、β-catenin蛋白表达水平,分析IWR-1的生物作用与效应途径。结果：MTT表明胶质瘤细胞的IWR-1 5.0、10μmol/L处理24 h、48 h组,细胞增殖活力显著低于对照组（P〈0.05~0.01）。划痕检测表明IWR-1 5.0、10μmol/L处理48 h组胶质瘤细胞的生长迁移能力低于对照组（P〈0.05~0.01）。Western Blot表明IWR-1处理48 h组胶质瘤细胞的β-catenin蛋白表达水平低于对照组（P〈0.05~0.01）。结论：Wnt信号抑制剂IWR-1能够明显抑制人胶质瘤细胞增殖和生长迁移,提示Wnt/β-catenin信号途径可能具有胶质瘤干预治疗靶点的潜在价值。

关键词： Wnt信号通路胶质瘤细胞增殖迁移