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嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

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第二军医大学学报 2016年第4期37卷 482-487页

作者：马韵涵潘宇飞董立巍谈冶雄第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究中心上海200438

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是一种人工修饰的T细胞表面受体,它可以模拟天然的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的功能。使用转基因技术可以在T细胞表面稳定表达CAR。CAR修饰T细胞(CAR-T细胞)利用抗体的肿瘤特异性识别... 详细信息

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是一种人工修饰的T细胞表面受体,它可以模拟天然的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的功能。使用转基因技术可以在T细胞表面稳定表达CAR。CAR修饰T细胞(CAR-T细胞)利用抗体的肿瘤特异性识别能力,靶向发挥T细胞的效应功能。目前CAR-T细胞在临床治疗白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的效果。但由于实体肿瘤的某些特点,CAR-T细胞在临床治疗实体肿瘤的实践中存在部分障碍。随着研究的深入,三代CAR-T细胞、双重特异性CAR-T细胞等的应用将为CAR-T细胞临床治疗实体肿瘤开拓道路。本文就近年来CAR-T细胞在实体肿瘤中的应用作一综述。

关键词：嵌合抗原受体 T淋巴细胞实体肿瘤免疫疗法

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一位奋斗者的追求与遗憾

科学通报 2021年第19期66卷 2357-2358页

作者：王红阳海军军医大学东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究中心上海200438

2021年5月22日,国家最高科学技术奖获得者,我国肝脏外科的开拓者,99岁的吴孟超院士离开了我们.科学巨匠仙逝,含泪送别的队伍中有深切怀念恩师的学生,有痛哭跪谢救命之恩的病人,也不乏多次报道吴老事迹的记者们.一位年轻的记者轻声地问... 详细信息

2021年5月22日,国家最高科学技术奖获得者,我国肝脏外科的开拓者,99岁的吴孟超院士离开了我们.科学巨匠仙逝,含泪送别的队伍中有深切怀念恩师的学生,有痛哭跪谢救命之恩的病人,也不乏多次报道吴老事迹的记者们.一位年轻的记者轻声地问我:"吴老先生模范一生,誉满医界,还获了最高科学技术奖,他曾有什么遗憾吗?"像无人终身无病一样,无人一生无遗憾.

关键词：肝脏外科国家最高科学技术奖科学巨匠奋斗者遗憾开拓者

核转录因子κB抑制子α、β和ε共同稳定下调的HepG2细胞系的建立

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第二军医大学学报 2009年第9期30卷 998-1003页

作者：付静陈瑶任一彬钱尤雯王红阳第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究所上海200438

目的:利用RNA干扰的方法,构建针对人核转录因子κB抑制子(IκB)α、β和ε的共同干扰载体,转染人肝细胞癌HepG2细胞,建立稳定、共同下调IκBα、IκBβ和IκBε的HepG2细胞系,为后续研究奠定基础。方法:构建3个针对人IκBα基因的干扰载... 详细信息

目的:利用RNA干扰的方法,构建针对人核转录因子κB抑制子(IκB)α、β和ε的共同干扰载体,转染人肝细胞癌HepG2细胞,建立稳定、共同下调IκBα、IκBβ和IκBε的HepG2细胞系,为后续研究奠定基础。方法:构建3个针对人IκBα基因的干扰载体pcDNATM6.2-miR-IκBα(1,2,3),转染HepG2细胞,在mRNA和蛋白水平检测3个干扰载体对IκBα表达的抑制作用,筛选出抑制效果最好的干扰载体。以同样的方法构建并筛选出分别针对人IκBβ和IκBε基因的最佳干扰载体,通过酶切连接反应将分别针对IκBα、IκBβ和IκBε基因的3个最佳干扰片段串联连入pcDNATM6.2-miR干扰载体中,构建可同时干扰IκBα、IκBβ和IκBε的共同干扰载体pcDNATM6.2-miR-IκBα-IκBβ-IκBε。将共同干扰载体转染HepG2细胞,通过G418筛选,建立IκBα、IκBβ和IκBε的表达共同稳定下调的HepG2细胞系,并以蛋白质印迹法检测IκBα、IκBβ和IκBε的蛋白表达。结果:成功构建共同干扰载体pcDNATM6.2-miR-IκBα-IκBβ-IκBε;Western印迹结果显示,与正常及对照载体pcDNATM6.2-miR-Neg转染的HepG2细胞相比,在稳定转染pcDNATM6.2-miR-IκBα-IκBβ-IκBε的HepG2细胞系中,IκBα、IκBβ和IκBε的表达均稳定下调。结论:成功建立了IκBα、IκBβ和IκBε共同稳定下调的人肝细胞癌HepG2细胞系,为后续研究奠定了基础。

关键词：核转录因子κB抑制子 RNA干扰 HepG2细胞干扰载体

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5-羟色胺可促进肝细胞癌的发生与发展

肿瘤 2016年第5期36卷 521-529页

作者：马韵涵潘宇飞董立巍谈冶雄第二军医大学附属东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究中心上海200438

目的：研究5-羟色胺（即血清素）在肝细胞癌发生和发展过程中的作用。方法：采用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine,DEN）诱导法建立SpragueDawley大鼠肝细胞癌模型,应用HE染色法确定模型建立过程中DEN诱发大鼠癌变的病程分期。收集... 详细信息

目的：研究5-羟色胺（即血清素）在肝细胞癌发生和发展过程中的作用。方法：采用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine,DEN）诱导法建立SpragueDawley大鼠肝细胞癌模型,应用HE染色法确定模型建立过程中DEN诱发大鼠癌变的病程分期。收集大鼠肝细胞癌模型各阶段的血清和肝脏标本,以及临床上慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者的血清标本,应用ELISA法检测这些血清标本中5-羟色胺的含量,并用实时荧光定量PCR法检测肝脏标本中5-羟色胺受体（5-hydroxytryptamine receptor,5-HTR）的m RNA表达水平。应用CCK-8法检测5-羟色胺对人肝癌Huh7细胞体外增殖能力的影响;建立Huh7细胞的BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型,然后腹腔注射5-羟色胺,观察移植瘤的体内生长情况以及荷瘤裸鼠的存活情况。结果：DEN诱导大鼠肝癌模型有3个病程：炎性反应期（第1-8周）、肝硬化期（第9-15周）及肝癌期（第16-20周）。大鼠DEN诱癌模型和临床患者血清中5-羟色胺的含量均随着肝炎-肝硬化-肝癌的进展不断升高（P值均〈0.001）,而且大鼠模型的肝脏组织中HTR2A和HTR1B的表达水平均随着病程进展不断升高（P值均〈0.001）。5-羟色胺可以逆转血清剥夺对人肝癌Huh7细胞体外增殖的抑制作用（P〈0.01）,并可促进Huh7细胞裸鼠移植瘤的体内生长（P〈0.001）,缩短荷瘤裸鼠的生存期（P=0.002）。结论：5-羟色胺可能通过与其受体相结合,对肝细胞癌的发生和发展起到促进作用。

关键词：癌,肝细胞血清素血清素,受体模型,动物

信号调节蛋白α1在大鼠肝再生过程中表达的实验研究

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中华实验外科杂志 2002年第6期19卷 544-545,I002页

作者：秦建民刘淑琴邱秀华吴孟超王红阳第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作信号转导中心上海200438

目的　观察信号调节蛋白α1 (SIRPα1 )在大鼠肝再生过程中的表达变化。方法　选取雄性SD大鼠 1 2 0只 ,随机分为两组 :假手术组 (SO)和肝切除手术组 (OP) ,每一组又分为 1 0个时间点 ,即手术后 2、6、1 2、2 4、30、48、72、1 2 0、1 6... 详细信息

目的　观察信号调节蛋白α1 (SIRPα1 )在大鼠肝再生过程中的表达变化。方法　选取雄性SD大鼠 1 2 0只 ,随机分为两组 :假手术组 (SO)和肝切除手术组 (OP) ,每一组又分为 1 0个时间点 ,即手术后 2、6、1 2、2 4、30、48、72、1 2 0、1 68和 2 4 0h ,每一时间点 6只 ,切除大鼠 70 %肝脏 (肝左叶和中叶 )建立肝再生模型 ,术后在预定时间点分别取肝组织固定石蜡包埋切片 ,采用免疫组织化学方法测定肝组织SIRPα1表达。结果　再生肝组织 1 2h肝实质可见局灶散在肝细胞膜棕黄色着色 ,2 4h弥漫性肝细胞膜着色 ,1 2 0h以后肝细胞膜着色逐渐减弱。结论　SIRPα1作为一种负向调控因子参与了肝细胞再生 ,可能与肝再生终止有关 ,但关于其详细调控机制及其与其他因子相互作用的机制有待于进一步研究。

关键词：信号调节蛋白α1 大鼠肝再生实验研究

人类新的肝癌高表达基因HCCA3的克隆、鉴定及其临床病理学意义

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中华实验外科杂志 2003年第3期20卷 216-218页

作者：洪毅曾锦章傅骁勇郭婷婷邱秀华王征旭刘淑琴吴孟超王红阳第二军医大学东方肝胆外科医院第二军医大学国际合作生物信号转导研究中心上海200438

目的　克隆新的肝癌相关基因并探索其在肝癌发生发展中的作用机制。方法　采用mRNA差异显示技术 ,分析肝癌和癌旁组织差异表达基因谱 ,获得的差异表达基因片断作为探针 ,筛选胎盘cDNA文库 ,以获得全长cDNA序列。通过Northern印迹杂交的... 详细信息

目的　克隆新的肝癌相关基因并探索其在肝癌发生发展中的作用机制。方法　采用mRNA差异显示技术 ,分析肝癌和癌旁组织差异表达基因谱 ,获得的差异表达基因片断作为探针 ,筛选胎盘cDNA文库 ,以获得全长cDNA序列。通过Northern印迹杂交的方法 ,分析所获得的新基因在 42例肝癌组织中的表达情况 ,并分析其临床和病理学意义。结果　克隆了一个新的肝癌相关基因 ,命名为HCCA3 ,该基因的全长cDNA 170 6bp ,编码一个 2 6 4个氨基酸的蛋白质 ,在人类肝癌中广泛表达 ( 78.6 % ,33/42 ) ,并与肝癌的浸润转移密切相关。结论　HCCA3是一个新的人类基因 ,在肝癌中的异常高表达可能对肝癌的发生发展具有重要的促进作用。

关键词：肝癌高表达基因 HCCA3 克隆鉴定基因表达 mRNA

抑癌基因PTEN在原发性肝癌中的表达及意义

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中华肝脏病杂志 2003年第8期11卷 490-492页

作者：万兴旺王红阳江明何雅琴刘淑琴曹慧芳邱秀华唐亮吴孟超第二军医大学东方肝胆外科研究所国际合作信号转导研究中心上海200438

目的研究抑癌基因PTEN在原发性肝癌发生过程中的作用及意义。方法应用免疫组织化学和northern杂交分析60例原发性肝癌及对应癌旁组织中PTEN mRNA及PTEN蛋白表达情况,结合患者的临床病理资料分析PTEN在原发性肝肝癌中的意义。结果 PTE... 详细信息

目的研究抑癌基因PTEN在原发性肝癌发生过程中的作用及意义。方法应用免疫组织化学和northern杂交分析60例原发性肝癌及对应癌旁组织中PTEN mRNA及PTEN蛋白表达情况,结合患者的临床病理资料分析PTEN在原发性肝肝癌中的意义。结果 PTEN蛋白明确定位于肝细胞胞浆内。60例HCC的癌组织中,PTEN蛋白阳性率为48.3％(29/60),明显低于癌旁肝组织的阳性率(100％)。PTEN蛋白在肝癌组织内的表达阳性率与肝癌的病理学分级、有无癌栓有关,PTEN蛋白在肝癌组织的Ⅰ～Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的阳性率分别为84.0％、23.8％、21.4％,无癌栓形成组PTEN蛋白表达的阳性率为55.56%,有癌栓形成组PTEN蛋白表达的阳性率为26.7％。Northern杂交显示,PIEN基因在肝癌细胞内存在四个转录子,其大小分别为5.5、4.4、2.4、1.8 kb。患者肝癌组织内PTEN mRNA的表达水平明显低于对应的癌旁肝组织。PTEN 5.5 kb和4.4 kb的转录子表达水平的降低与血清中AFP水平、有无癌栓、有无卫星灶及病理学分级有关;2.4 kb的转录子表达水平降低与患者有无癌栓、有无卫星灶有关;1.8 kb转录子表达水平的降低与临床病理学指标无关。结论 PTEN在肝癌的发生过程中可能起重要作用,其表达水平有可能作为反映肝癌进展和预后的病理学指标。

关键词：抑癌基因 PTEN 原发性肝癌表达

Differential Expression of PKC Isoforms and Their Tumoricidal Activity in Two Macrophage Cell Lines: Involvement of Nitric Oxide-dependent Mechanisms

维普期刊数据库评论

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维普期刊数据库

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The Chinese-German Journal of Clinical Oncology 2004年第2期3卷 101-105,126,127页

作者：刘辉曹惠芳孙为民徐仁宝吴孟超王红阳上海第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究所200438

Objective: To investigate the role of PKC isoforms in the regulation of LPS-triggered tumoricidal activity in macrophages and further elucidate its signal mechanisms. Methods: Two macrophage cell lines (P388D1 and RAW264.7) were stimulated by LPS alone, or with long-term of PMA pretreatment. Then cytotoxicities to P815 cells (by MTT assay) and IL-1, TNF- (by ELISA) and nitric oxide (NO) production (by Griess reagent) in supernatants were measured. Western blot for PKC isoforms after long-term PMA pretreatment was analyzed. Results: RAW264.7 cells were stimulated with LPS to kill target tumor cells P815, whereas P388D1 cells failed to develop such an ability. Down-regulation of PKC isoforms by chronic treatment with PMA significantly inhibited the LPS-induced cytotoxicity in RAW264.7 cells. In unstimulated state, Western blotting with rabbit antiserum specific for the PKC, 1, 2, or showed all 5 isoforms were detected in P388D1 cells, while only PKC, PKC1 and PKC were detected in RAW264.7 cells. Exposure of the cells to long-term of PMA treatment significantly down-regulated the expression of PKC, PKC1 and PKC in RAW264.7 cells. But in P388D1 cells, although PKC, PKC and PKC were down-regulated, the expression of PKC1 and PKC2 could not be regulated. Comparing with LPS-induced IL-1, TNF- and NO production by the two macrophage cell lines, P388D1 failed to produce NO. In RAW264.7 cells, LPS-induced NO production and antitumor activity was attenuated by the addition of L-NAME, an iNOS inhibitor. Conclusion: The results indicated a critical role of PKC in LPS-induced antitumor activity and this cytotoxicity is mainly due to PKC- mediated NO production by RAW264.7 cells, but not a direct cytotoxic activity.

关键词： lippolysaccaride PKC isoforms macrophages nitric oxide cytotoxicity

受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PCP-2与β-catenin相互作用的结构基础

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中国科学（C辑） 2004年第4期34卷 360-363页

作者：何雅琴鄢和新董辉张鹏唐亮邱秀华吴孟超王红阳第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究室上海200438

PCP-2是MAM型受体型蛋白酪氨酸磷酸酶亚家族的新成员.为研究PCP-2与β-catenin 相互作用的结构基础,构建了PCP-2胞内区各结构域的缺失突变体,将其及野生型PCP-2分别与β-catenin共转染至BHK-21细胞,采用免疫共沉淀和Western印迹分析PCP-... 详细信息

PCP-2是MAM型受体型蛋白酪氨酸磷酸酶亚家族的新成员.为研究PCP-2与β-catenin 相互作用的结构基础,构建了PCP-2胞内区各结构域的缺失突变体,将其及野生型PCP-2分别与β-catenin共转染至BHK-21细胞,采用免疫共沉淀和Western印迹分析PCP-2与β-catenin相互作用的结构基础.结果表明,在野生型PCP-2及上述缺失突变体中,除PCP-2 EXT(缺失包括近膜区在内的整个胞内区的PCP-2)外,野生型PCP-2,缺失胞内区两个磷酸酶结构域的PCP-2(PCP-2ΔClC2)及缺失胞内区第2个磷酸酶结构域的PCP-2(PCP-2ΔC2)均能与抗β-catenin CT抗体发生免疫共沉淀.提示PCP-2与β-catenin通过直接结合发生相互作用,且PCP-2的近膜区是PCP-2与β-catenin结合所必需的结构基础,它介导二者结合.

关键词： PCP-2 β-catenin 蛋白质酪氨酸磷酸酶相互作用免疫共沉淀结构域缺失