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食品添加剂羧甲基纤维素钠通过破坏肠内环境加剧辐射对小鼠肠道的损伤

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陆军军医大学学报 2024年第6期46卷 522-534页

作者：刘绍庭李忠俊陈立向阳相丽欣张薇薇冉茜王建陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院营养科重庆400037 陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院输血科重庆400037

目的探究食品添加剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的长期摄入对小鼠辐射耐受性的影响及其机制研究。方法通过饲饮水中添加不同浓度CMC-Na(对照组,0.25%低剂量组,1%高剂量组)对小鼠进行饮食干预,而后建立辐射损伤模型(7 Gy, Co60γ射线)。在... 详细信息

目的探究食品添加剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的长期摄入对小鼠辐射耐受性的影响及其机制研究。方法通过饲饮水中添加不同浓度CMC-Na(对照组,0.25%低剂量组,1%高剂量组)对小鼠进行饮食干预,而后建立辐射损伤模型(7 Gy, Co60γ射线)。在辐射干预前后,每周称量小鼠体质量变化,记录各组小鼠的死亡情况;干预8周后,检测血生化指标;ELISA、RT-qPCR和Western blot技术检测肠道相关细胞因子和蛋白变化情况;HE、免疫荧光及免疫组化染色切片观察肠道组织细胞形态的改变并进行病理评分;流式细胞术检测肠道干细胞比例。结果通过流式细胞术检测发现,与对照组比较,两组饮食干预组的肠道干细胞比例均出现下降(P<0.05),下降程度与饮水中添加剂浓度呈正相关,且干细胞下降趋势在受到辐射损伤后持续存在。其中高剂量组死亡率显著升高(P<0.05),体质量大幅下降(P<0.000 1)。进一步实验发现肠道屏障功能受损,抑炎因子白介素-10(IL-10)含量下降。同时,高剂量组小鼠肠道中出现了TLR4、NF-κB、TNF-α以及IL-1β等炎症因子的高表达(P<0.05),并且在辐射损伤后进一步加剧;低剂量组小鼠部分炎症因子(NF-κB、TNF-α以及IL-1β)相较于对照组表达增高(P<0.05),但低于高剂量组。结论长期摄入含有CMC-Na添加剂的饮食,会降低肠道内干细胞群的比例,加剧了辐射对肠道的损伤,降低了小鼠对辐射耐受性。

关键词：羧甲基纤维素钠辐射肠道屏障肠道干细胞炎症

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外用鱼油促进2型糖尿病大鼠伤口创面的愈合

陆军军医大学学报 2024年第6期46卷 535-543页

作者：黄荣江辛文彬倪向敏李正宙张贵明王建陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院营养科重庆400037

目的观察局部外用鱼油对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)大鼠伤口创面愈合的影响,并探讨其作用机制。方法 57只SD大鼠通过高脂高糖饮食联合STZ腹腔注射建立T2DM大鼠模型,建模成功49只。T2DM大鼠模型建立成功后通过外科方法... 详细信息

目的观察局部外用鱼油对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)大鼠伤口创面愈合的影响,并探讨其作用机制。方法 57只SD大鼠通过高脂高糖饮食联合STZ腹腔注射建立T2DM大鼠模型,建模成功49只。T2DM大鼠模型建立成功后通过外科方法创建伤口创面模型,采用随机数字表法分为鱼油组(n=17)、玉米油组(n=16)、模型对照组(n=16),各组于创面模型创建后次日开始给药,干预期间观察各组大鼠伤口创面愈合情况,分别于术后7、14 d取皮肤创面组织比较大鼠创面愈合情况,检测氧化应激指标(MDA、SOD、CAT)及炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10)水平,HE、Masson染色行病理学分析及观察皮肤真皮层胶原纤维沉积情况,Western blot检测SIRT1、Nrf2、NQO1蛋白表达。结果与玉米油组和模型对照组相比,术后第7、14天鱼油组大鼠伤口创面愈合率明显提升(P<0.05),胶原纤维沉积增多;创面组织MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显下降(P<0.05),而SOD、CAT、IL-10水平显著升高(P<0.05);Western blot结果显示,鱼油组大鼠创面组织SIRT1、Nrf2、NQO1蛋白表达水平较玉米油组和模型对照组显著提升(P<0.05);干预期间玉米油组与模型对照组间愈合效果无显著差异。结论局部外用鱼油可有效促进T2DM大鼠伤口创面愈合,其机制可能与鱼油降低创面组织氧化应激及炎症反应有关。

关键词：鱼油糖尿病伤口氧化应激炎症反应沉默信息调节因子1(SIRT1)

Gpr124对高糖环境下视网膜微血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成的调控作用

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陆军军医大学学报 2024年第18期46卷 2101-2109页

作者：王玉雯李芙蓉袁容娣陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院眼科重庆400037

目的研究高糖环境下人视网膜微血管内皮细胞(human retinal microvascular endothelial cell,HRMEC)中G蛋白偶联受体124(Gpr124)表达的变化,以及干扰Gpr124对HRMEC的调控作用。方法免疫荧光观察Gpr124在HRMEC中的表达;高糖刺激HRMEC,将细胞分为空白组和高糖组,CCK-8、EdU检测细胞活力与增殖情况;病毒抑制Gpr124表达后,将细胞分为空白对照组、高糖对照组、高糖+shRNA组以及高糖+Gpr124 shRNA组,划痕实验评估细胞迁移,基质凝胶评估细胞小管形成能力。Western blot检测Gpr124、VEGFA、MMP9和β-catenin相对蛋白表达水平。结果相较于空白组,HRMEC在高糖组中显示出显著提升的细胞活力和增殖细胞数(P<0.01)。高糖环境下,Gpr124、VEGFA以及MMP9的表达水平也显著增加(P<0.01)。同时,在各个时间点,高糖对照组的迁移面积以及体外血管形成面积和管径长度均显著高于空白对照组(P<0.01)。然而,在敲低Gpr124的表达后,高糖+Gpr124 shRNA组的HRMEC在迁移和体外血管形成能力上相较于高糖+shRNA组有显著的降低(P<0.01),并且高糖+Gpr124 shRNA组相比于高糖+shRNA组VEGFA、MMP9以及β-catenin蛋白表达减少(P<0.01)。结论Gpr124能够调控高糖环境下HRMEC的增殖、迁移以及管形成能力,并且还可以抑制VEGFA和MMP9的过度表达,这一影响可能是通过调节Wnt/β-catenin经典通路来实现的。

关键词：糖尿病视网膜病变 G蛋白偶联受体124 血管内皮细胞细胞迁移实验血管形成

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BNC1 促进肺鳞状细胞癌细胞迁移和侵袭

陆军军医大学学报 2024年第7期46卷 678-687页

作者：张珑耀曾泷锦郑林鹏林俸林蔡定钦蔡萍孙建国陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院肿瘤科重庆400037 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院全科医学科重庆400038

目的探索碱性核蛋白1(basonuclin 1,BNC1)基因对肺鳞状细胞癌细胞迁移和侵袭能力的影响及其作用机制。方法利用生物信息学分析在线数据库中BNC1基因在肺鳞状细胞癌患者中的表达规律及对生存的影响;采用免疫组织化学对组织芯片进行染色... 详细信息

目的探索碱性核蛋白1(basonuclin 1,BNC1)基因对肺鳞状细胞癌细胞迁移和侵袭能力的影响及其作用机制。方法利用生物信息学分析在线数据库中BNC1基因在肺鳞状细胞癌患者中的表达规律及对生存的影响;采用免疫组织化学对组织芯片进行染色并分析BNC1的蛋白水平;在癌症细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia,CCLE)数据库中筛选BNC1高表达和低表达的肺鳞状细胞癌细胞系;对敲低和过表达的肺鳞状细胞癌细胞H226、SK-MES1进行划痕愈合实验、Transwell迁移和侵袭实验,检测细胞的迁移与侵袭能力的变化;采用RT-qPCR验证10个文献来源的有关迁移与侵袭高度相关的基因;采用Western blot对筛选的调控基因进一步验证。结果生物信息学分析发现BNC1高表达于肺鳞状细胞癌组织且与较低生存率相关(P=0.047);肺鳞状细胞癌组织中BNC1的表达高于癌旁组织(P<0.05);H226细胞系BNC1表达较高,而SK-MES1细胞系BNC1表达较低;敲低BNC1能够抑制肺鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭(P<0.05),过表达BNC1可增强肺鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭(P<0.05);在mRNA层面筛选BNC1下游调控分子,发现E-钙粘蛋白(E-cadherin,CDH1)在BNC1过表达时减低(P<0.05),在BNC1敲低时升高(P<0.05),Western blot验证结果与mRNA表达一致(P<0.05)。结论BNC1可能是肺鳞状细胞癌患者的预后不良基因,BNC1基因可能通过下调CDH1的表达,促进肺鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭。

关键词：碱性核蛋白1 E-钙粘蛋白肺鳞状细胞癌迁移侵袭

大鼠芬太尼单次给药在模拟高原环境中的药代动力学改变

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陆军军医大学学报 2024年第7期46卷 732-737页

作者：任玉坤王卓肖旭东龙宗泓李钰王秋月李洪廖加兴张蓉陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院药剂科重庆400037 陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院麻醉科重庆400037 联勤保障部队第九六〇医院麻醉科济南250031

目的探索模拟高原环境中大鼠芬太尼单次给药后药代动力学变化及其可能的影响因素。方法使用随机数字表法将36只体质量为(250±20)g的健康雌性SD大鼠(6~8周龄)分为模拟高原环境急性暴露组(A组)、慢性暴露组(S组)和对照组(C组),每组12只... 详细信息

目的探索模拟高原环境中大鼠芬太尼单次给药后药代动力学变化及其可能的影响因素。方法使用随机数字表法将36只体质量为(250±20)g的健康雌性SD大鼠(6~8周龄)分为模拟高原环境急性暴露组(A组)、慢性暴露组(S组)和对照组(C组),每组12只。急性暴露组和慢性暴露组在低压舱中模拟5000 m海拔高度分别饲养3 d和30 d,对照组在舱外(海拔300 m)饲养。每组随机选取6只大鼠,通过股静脉单次给予芬太尼,在给药前及给药后1、2、4、8、15、30、60、120、180 min经股动脉采集血液,采用液相色谱串联质谱法(liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)检测芬太尼血药浓度,使用WinNonlin 8.2软件计算药代动力学特征参数;剩余6只大鼠通过超声检测门静脉的内径、峰值流速及血流量,并取肝组织进行CYP3A1蛋白含量检测。结果急性暴露组和慢性暴露组大鼠在60、120、180 min 3个时间点的血药浓度显著低于对照组(P=0.002,P<0.001,P=0.001)。与对照组比较,急性暴露组清除率(clearance rate,CL)增加54.06%(P=0.021),平均驻留时间(MRT_(last))缩短24.21%(P=0.033);慢性暴露组CL增加50.10%(P=0.041),血药浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t)、AUC_(0-∞))、MRT_(last)分别降低18.92%(P=0.039)、27.54%(P=0.018)、33.61%(P=0.004)。慢性暴露组门静脉内径和血流量较对照组分别增加10.87%(P=0.006)、42.50%(P=0.006)。急性暴露组CYP3A1蛋白含量较对照组升高28.74%(P=0.048)。结论模拟高原环境中大鼠芬太尼单次给药后清除速率较平原环境显著加快,该现象可能与模拟高原环境中大鼠肝脏血流量增加以及肝脏CYP3A1蛋白表达增加有关。

关键词：芬太尼高海拔药代动力学肝血流 CYP3A1

谷胱甘肽改善卒中后抑郁和慢性社会挫败应激小鼠行为及其机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 775-785页

作者：赵源林森杨清武陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院神经内科重庆400037

目的探究抑郁症的潜在致病机制及谷胱甘肽的改善作用。方法6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠分为3组(n=20):无处理对照(SHAM)组、卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)模型组和慢性社会挫败应激(chronic social defeat depression,CSDS)模型组。通过旷场实验、高架十字实验、悬尾实验、糖水偏好实验等验证模型小鼠是否有抑郁样行为表现,取2种模型小鼠以及对照小鼠内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)进行神经递质靶向代谢组学测序。通过主成分分析(principle component analysis,PCA)、相关性分析等方法探索各组小鼠代谢物表达情况、筛选差异代谢物,利用京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)预测与抑郁模型相关的代谢通路,并对关键差异代谢物谷胱甘肽(glutathione,GSH)的表达以及丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)等铁死亡指标进行检测,外源性补充GSH观察模型小鼠抑郁样行为是否改善。结果神经递质靶向代谢组学分析结果显示3组小鼠代谢水平存在明显差异,在mPFC检测到的38种代谢物中,有6种在PSD组中特异性降低,有4种在CSDS组中特异性降低,而GSH、L-天冬酰胺和L-赖氨酸在PSD和CSDS组均表现出明显下降(P<0.05)。KEGG分析结果显示差异代谢物涉及到的主要通路有谷胱甘肽代谢,β-氨基酸代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等通路。还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(glutathione/oxidized glutathione,GSH/GSSG)试剂盒检测发现两种抑郁模型小鼠mPFC还原型GSH明显减少(P<0.05),铁死亡指标检测发现与对照组比较,两种抑郁模型小鼠存在MDA升高并且GPX4阳性细胞比例显著减少的表型(P<0.05),而对抑郁模型小鼠外源补充GSH可增加小鼠高架十字实验开臂时间和旷场实验中央区时间(P<0.05),并且降低悬尾实验静止不动时间(P<0.05),显著改善抑郁样行为表现。结论PSD以及CSDS小鼠脑组织存在13种代谢物失调,其中谷胱甘肽代谢异常引发的铁死亡可能在抑郁症发生中具有重要作用,外源性补充谷胱甘肽可以改善小鼠抑郁样行为。

关键词：卒中后抑郁慢性社会挫败应激代谢组学谷胱甘肽铁死亡

成人胶质母细胞瘤预后因素分析:单中心176例临床回顾

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陆军军医大学学报 2024年第17期46卷 2002-2008页

作者：黄国浩曹勇勇杨林张作鑫向琰裴玉春李瑶陈伟吕胜青陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院神经外科重庆400037

目的探讨成人胶质母细胞瘤(glioblastomas,GBM)临床特点、治疗及预后情况。方法收集2015-2021年于我科诊治的176例小脑幕上GBM患者临床资料进行回顾性队列研究。采用χ2检验分析异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)野生型和... 详细信息

目的探讨成人胶质母细胞瘤(glioblastomas,GBM)临床特点、治疗及预后情况。方法收集2015-2021年于我科诊治的176例小脑幕上GBM患者临床资料进行回顾性队列研究。采用χ2检验分析异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)野生型和突变型GBM临床特征,Kaplan-Meier和Log-rank方法绘制生存曲线及检验评估,多因素Cox危险度回归分析预后影响因素。结果本组患者IDH野生型GBM占比89.2%,其在发病年龄、入院KPS评分、神经功能受损症状、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O 6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT)启动子甲基化方面与IDH突变型GBM间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。对于行常规治疗的IDH野生型GBM患者,单因素Cox危险度分析显示,肿瘤大部全切除、MGMT启动子甲基化、放疗启动时间≥5周且<6周、替莫唑胺(temozolomide,TMZ)辅助化疗≥6个周期是影响患者总体生存时间(overall survival,OS)的保护性因素;肿瘤位于左侧大脑半球、累及单个脑叶、MGMT启动子甲基化、放疗启动时间≥5周且<6周是影响患者无肿瘤进展生存时间(progression free survival,PFS)的保护性因素(P均<0.05)。进一步多因素Cox危险度回归分析显示,MGMT启动子甲基化、放疗启动时间≥5周且<6周、术后TMZ辅助化疗≥6个周期是影响患者OS的独立保护性因素;肿瘤位于左侧大脑半球、累及单个脑叶、MGMT启动子甲基化则是影响患者PFS的独立保护性因素(P均<0.05)。结论IDH突变型GBM与野生型GBM患者临床和预后特征迥异,后续须进一步完善相关分子检测明确其病理类型;MGMT启动子甲基化是IDH野生型GBM患者相对良好预后重要指标;术后略微延迟启动放疗(术后≥5周及<6周)可显著改善IDH野生型GBM患者生存预后。

关键词：胶质母细胞瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变替莫唑胺放化疗生存预后

甲硫氨酸摄入限制对LPS诱导急性肺损伤小鼠巨噬细胞的影响及作用机制

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陆军军医大学学报 2024年第7期46卷 688-694页

作者：廖先建文静段家翔向伦理杨贞何青盈甯交琳陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院麻醉科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院肾病内科重庆400038

目的探究甲硫氨酸摄入限制(methionine restriction,MR)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)小鼠的巨噬细胞的影响及其作用机制。方法将36只体质量为(23±2)g的雄性C57BL/6J小鼠(6~8周龄)按随机数字表法分为3组(n=12):Sham组、LPS组和LPS+MR组。对各组小鼠的肺组织行HE染色和肺损伤病理评分。采用RT-qPCR和Western blot检测肺组织中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)和Toll样受体-4(Toll-like receptor-4,TLR4)mRNA和蛋白的表达水平;利用免疫组化技术对各组肺组织巨噬细胞的浸润情况及其相关趋化因子巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor,M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)和C-C基序趋化因子配体3(chemokine C-C motif ligand 3,CCL3)的表达水平进行分析。结果与Sham组小鼠比较,LPS组小鼠肺组织损伤的病理评分显著升高(P<0.01)。LBP和TLR4的mRNA和蛋白表达均显著增加;CD11b和F4/80阳性细胞的数量增加,肺间质和肺泡巨噬细胞浸润明显;M-CSF、GM-CSF和CCL3的阳性细胞数量显著升高(P均<0.01)。MR可以显著改善LPS诱导的ALI,降低LPS组小鼠肺损伤病理评分(P<0.01);MR可以减少ALI小鼠肺组织LBP和TLR4 mRNA和蛋白的表达(P<0.01);与LPS组小鼠相比较,LPS+MR组小鼠肺组织CD11b、F4/80M-CSF、GM-CSF和CCL3阳性细胞数量显著降低(P<0.01)。结论MR可通过抑制巨噬细胞趋化因子的表达、进而减少巨噬细胞浸润和活化、减轻LPS诱导的肺损伤。

关键词：急性肺损伤巨噬细胞甲硫氨酸摄入限制趋化因子脂多糖

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SREBP1c表达水平对肠道糖异生的影响

陆军军医大学学报 2024年第5期46卷 403-409页

作者：张琳琳肖于茜刘冰瑶郑宏庭廖晓玉陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院内分泌科重庆400037

目的研究固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c,SREBP1c)对肠道糖异生的调控作用。方法饥饿处理C57BL/6小鼠、SREBP1c纯合敲除型(SREBP1c-KO)和同窝野生型(SREBP1c-WT)小鼠,通过qPCR、Western blot检测糖异生途径限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase catalytic,G6PC)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase 1,PCK1)在肝脏、空肠和回肠组织中的表达水平;在肠上皮细胞CaCo-2中过表达或敲低SREBP1c,检测细胞内G6PC和PCK1表达水平。结果饥饿处理后,C57BL/6小鼠空肠、回肠组织中G6PC、PCK1和SREBP1c表达水平均显著增加(P<0.05)。SREBP1c基因敲除后,小鼠空肠、回肠组织中由饥饿诱导的糖异生限速酶G6PC和PCK1的表达明显下调(P<0.05)。在肠上皮细胞CaCo-2中过表达SREBP1c,可显著上调糖异生途径关键酶G6PC和PCK1的表达,促进细胞内葡萄糖的产生(P<0.05);反之,敲低SREBP1c的表达,可明显下调G6PC和PCK1,抑制细胞内葡萄糖的产生(P<0.05)。结论饥饿状态下,SREBP1c可调控肠上皮细胞中糖异生限速酶G6PC和PCK1的表达,进而影响葡萄糖的生成,表明SREBP1c可能参与肠道糖异生的调控,机制有待进一步探索。

关键词： SREBP1c 糖异生肠上皮 G6PC PCK1