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去白细胞悬浮红细胞来源外泌体的释放及其对血液肿瘤细胞的调控

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中国实验血液学杂志 2022年第4期30卷 1188-1192页

作者：黄豪博范丽萍林秋燕黄惠炆付丹晖福建医科大学附属协和医院输血科福建福州350001 福建医科大学附属协和医院血液科福建福州350001

目的:探讨不同储存时间去白细胞悬浮红细胞(LDRCS)中外泌体(exosome,Exo)的释放及其对血液肿瘤细胞增殖的调控与可能机制。方法:应用超高速离心方法获得不同储存时间的LDRCS中Exo(RBC⁃Exo),采用透射电镜术、蛋白免疫印迹法分别对RBC⁃Ex... 详细信息

目的:探讨不同储存时间去白细胞悬浮红细胞(LDRCS)中外泌体(exosome,Exo)的释放及其对血液肿瘤细胞增殖的调控与可能机制。方法:应用超高速离心方法获得不同储存时间的LDRCS中Exo(RBC⁃Exo),采用透射电镜术、蛋白免疫印迹法分别对RBC⁃Exo的形态、免疫标记进行检测。采用动态光散射检测不同储存时间LDRCS中RBC⁃Exo的粒径分布变化。采用CCK⁃8法检测RBC⁃Exo对血液肿瘤细胞增殖的影响。采用蛋白免疫印迹法检测与RBC⁃Exo共培养后血液肿瘤细胞内增殖相关蛋白的表达变化。结果:分离出呈类杯状、粒径分布于20-200 nm、CD63/TSG101富集、Calnexin阴性、CD235a阳性、CD41阴性的RBC⁃Exo。储存中晚期(>14 d)LDRCS中RBC⁃Exo粒径分布无显著差异,但显著大于储存早期(储存≤14 d)的RBC⁃Exo。与对照组相比,RBC⁃Exo可以明显促进血液肿瘤细胞HBL1、U2932和Jurkat的增殖。与RBC⁃Exo共培养3 d的HBL1、U2932和Jurkat细胞中周期相关蛋白P21的表达较对照组明显下调,而抗凋亡蛋白BCL⁃2并无明显变化。结论:储存中晚期的LDRCS中RBC⁃Exo形态与储存早期存在差异。RBC⁃Exo可以促进血液肿瘤细胞的增殖,其机制可能是通过调节周期相关蛋白P21的表达。

关键词：去白细胞悬浮红细胞外泌体肿瘤细胞增殖

二代测序技术检测儿童急性淋巴细胞白血病的基因突变谱及其预后意义

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中华血液学杂志 2022年第1期43卷 19-25页

作者：郑湧智郑浩陈再生华雪玲乐少华李健胡建达福建医科大学附属协和医院小儿血液科福州350001 福建医科大学附属协和医院血液科福建省血液病研究所福建省血液病学重点实验室福州350001

目的分析儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的基因突变谱及其预后意义。方法回顾性分析2016年11月至2019年12月福建医科大学附属协和医院采用二代测序技术(NGS)行基因突变检测的141例初治ALL患儿的临床资料,分析基因突变谱及其对ALL患儿预后... 详细信息

目的分析儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的基因突变谱及其预后意义。方法回顾性分析2016年11月至2019年12月福建医科大学附属协和医院采用二代测序技术(NGS)行基因突变检测的141例初治ALL患儿的临床资料,分析基因突变谱及其对ALL患儿预后的影响。结果141例患儿中,83例(58.9%)检出体细胞突变,包括37个Ⅰ类及123个Ⅱ类突变位点。单核苷酸变异(SNV)为最常见的突变类型。KRAS(20/160,12.5%)为最常见的突变基因,其次为NOTCH1(11.9%)及NRAS(10.6%)。RAS通路(KRAS、FLT3、PTPN11)、PAX5及TP53突变仅在B-ALL患儿中检出,而FBXW7、PTEN突变仅在T-ALL患儿中检出;NRAS突变主要在B-ALL中检出,而NOTCH1突变主要在T-ALL中检出。每例T-ALL患儿检出的平均基因突变个数显著高于B-ALL患儿(4.16±1.33对2.04±0.92,P=0.004)。按照有无遗传变异将患儿分为突变组和无突变组,两组的性别、年龄、初诊白细胞计数、微小残留病监测结果、预计3年无事件生存(EFS)率及总生存(OS)率差异均无统计学意义(P值均>0.05);但突变组T-ALL以及融合基因阴性患儿的比例显著高于无突变组(P值分别为0.021和<0.001)。进一步亚组分析,在融合基因阴性的患儿中,有Ⅰ类突变的患儿预计3年EFS率显著低于无Ⅰ类突变的患儿(85.5%对100.0%,P=0.039);在B-ALL患儿中,伴TP53突变的患儿预计3年EFS率显著低于不伴有TP53突变的患儿(37.5%对91.2%,P<0.001)。结论体细胞突变在儿童ALL中较为常见,与临床表型及预后具有一定的相关性,NGS可作为传统MICM分型检查的重要补充。

关键词：白血病淋巴细胞急性基因突变二代测序儿童

骨髓微环境中CXC趋化因子配体8介导急性髓系白血病发生、发展的调控机制与临床意义

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中国免疫学杂志 2024年第1期40卷 144-151页

作者：刘彦权殷悦唐焕文广东医科大学附属东莞第一医院血液科东莞523808 福建医科大学附属协和医院血液科福州350001

目的:通过检测不同病情阶段急性髓系白血病(AML)患者CXC趋化因子配体8(CXCL8)的水平变化,分析其与AML患者临床病情及预后的关联性,探索骨髓微环境中CXCL8对白血病发生、发展及恶性生物学行为的调控机制,为AML的基础研究和临床诊治提供... 详细信息

目的:通过检测不同病情阶段急性髓系白血病(AML)患者CXC趋化因子配体8(CXCL8)的水平变化,分析其与AML患者临床病情及预后的关联性,探索骨髓微环境中CXCL8对白血病发生、发展及恶性生物学行为的调控机制,为AML的基础研究和临床诊治提供借鉴与参考。方法:收集不同病情阶段AML患者骨髓标本,采用ELISA检测CXCL8含量;利用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测不同AML细胞系中CXCL8特异性受体CXCR1/2表达情况;选取U937细胞为AML疾病模型,给予不同浓度外源性rCXCL8干预U937细胞,观察细胞形态学变化,并利用CCK-8法检测细胞增殖,qRT-PCR检测CXCR1/2表达变化;将初诊AML患者BM-MSC与U937细胞共培养,ELISA检测共培养体系CXCL8变化差异;Annexin V/PI双染流式细胞术分别检测rCXCL8、anti-CXCL8对U937细胞凋亡的影响,Western blot揭示其间伴随的分子机制。结果:初诊及复发AML患者CXCL8水平显著高于健康者(P0.05)。BM-MSC与U937细胞共培养体系中CXCL8含量及其共培养体系下U937细胞CXCL8 mRNA水平均显著高于未加入BM-MSC的单培养Mono组(P<0.05)。利用rCXCL8干预U937细胞可通过上调Bcl-2表达并下调Bax表达促进细胞增殖,并上调CXCL8特异性受体CXCR1/2表达。通过拮抗CXCL8(anti-CXCL8)后,上调Bax表达并下调Bcl-2表达同时抑制ERK1/2信号通路活化水平诱发U937细胞凋亡。结论:CXCL8与AML病情、预后转归密切相关,是AML患者疾病进展、预后评估的有效监测指标。骨髓微环境中CXCL8是介导白血病细胞恶性增殖、免疫逃逸的重要趋化因子,通过拮抗CXCL8可诱导U937细胞发生凋亡,其机制可能与Bcl-2家族蛋白表达变化、抑制ERK1/2信号通路活化水平有关。

关键词：急性髓系白血病 CXC趋化因子配体8 CXC趋化因子受体1 CXC趋化因子受体2 恶性生物学行为致癌机制预后

左半结直肠癌合并降结肠系膜旋转不良的解剖学分型和腹腔镜手术

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中华胃肠外科杂志 2023年第7期26卷 668-674页

作者：黄胜辉池畔黄颖王枭杰陈明宏孙艳武林惠铭蒋伟忠福建医科大学附属协和医院结直肠外科福州350001 福建医科大学附属协和医院放射科福州350001

目的初步探讨左半结直肠癌合并降结肠系膜旋转不良(PDM)的解剖形态与分型,并探究应用腹腔镜根治手术的安全性。方法本研究为描述性病例系列研究。回顾性分析2021年7月至2022年9月间,福建医科大学附属协和医院结直肠外科数据库中实施腹... 详细信息

目的初步探讨左半结直肠癌合并降结肠系膜旋转不良(PDM)的解剖形态与分型,并探究应用腹腔镜根治手术的安全性。方法本研究为描述性病例系列研究。回顾性分析2021年7月至2022年9月间,福建医科大学附属协和医院结直肠外科数据库中实施腹腔镜根治手术的995例左半结肠和直肠癌患者的临床资料,对其中24例(2.4%)合并PDM者回顾影像学资料和手术录像,观察降结肠及系膜分布形态,评估腹腔镜根治手术的可行性和并发症。根据解剖学形态特点,将PDM分型如下:0型为PDM合并中肠旋转不良或升结肠系膜旋转不良;1型为横结肠与降结肠移行处系膜未固定;2型为PDM降结肠在肠系膜下动脉水平附近明显内移,其中不越过腹主动脉者为2A型,越过腹主动脉者为2B型;3型为降乙交界结肠系膜未固定,在肠系膜下动脉水平以下明显内移。结果24例术中诊断左半结直肠癌合并PDM患者中,仅有9例(37.5%)术前影像被部分外科医师阅片时发现并诊断。全组患者男性22例,女性2例;年龄为(63±9)岁。24例PDM分型如下:0型占4.2%(1/24);1型占8.3%(2/24);2A型和2B型分别占37.5%(9/24)和25.0%(6/24);3型占25.0%(6/24)。全组患者均存在结肠系膜自身粘连并行松解,20例(83.3%)存在结肠与回肠系膜粘连,12例(50.0%)游离脾曲。14例(58.3%)患者的肠系膜下动脉分支为全共干型。24例接受腹腔镜D3手术,无中转开腹,其中22例(91.7%)保留肠系膜下动脉主干。术中发现2例(8.3%)患者近切端结肠缺血,均为肠系膜下动脉高位结扎者,其中1例为近肛管型低位直肠癌,因术前肛门功能差行经括约肌间腹会阴联合切除术;1例被迫行腹腔镜辅助结肠次全切除术。全组手术时间(260±100)min,中位出血量为50(20~200)ml,No.253淋巴结中位清扫数目3(0~20)枚,仅1例(4.2%)发生No.253淋巴结转移。术后中位住院时间8(4~23)d。术后并发症发生率16.7%(4/24),术后均未发生肠缺血坏死;1例(4.2%)ⅡA期直肠癌患者术后发生B级吻合口漏(Clavien-DindoⅢ级),择期行回肠袢式造口,余均为Ⅰ~Ⅱ级。结论PDM常伴系膜粘连,该分型有助于腹腔镜手术中粘连松解时识别降结肠及系膜,术中应尽可能保护拟切端结直肠血供,以避免非计划性扩大结肠切除、Hartmann术或永久造口。

关键词：结直肠肿瘤降结肠系膜旋转不良结肠中肠旋转不良腹腔镜手术

γδT细胞调控多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡和自噬的作用

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中国实验血液学杂志 2022年第3期30卷 797-803页

作者：陶林芬杨炳钦曾志勇徐建萍林东红陈秋纯陈君敏福建医科大学医学技术与工程学院检验系福建福州350004 福建医科大学附属第一医院血液科福建福州350005 福建医科大学附属协和医院麻醉科福建福州350001

目的:探讨γδT细胞对多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡及自噬的影响。方法:采用Ficoll分离法获取健康成年人外周血单个核细胞(PBMNC),体外刺激诱导获取γδT细胞,流式细胞术检测γδT细胞纯度。收集γδT细胞与骨髓瘤细胞RPMI-8226或U-266... 详细信息

目的:探讨γδT细胞对多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡及自噬的影响。方法:采用Ficoll分离法获取健康成年人外周血单个核细胞(PBMNC),体外刺激诱导获取γδT细胞,流式细胞术检测γδT细胞纯度。收集γδT细胞与骨髓瘤细胞RPMI-8226或U-266按照不同效靶比于transwell小室中分别共培养。采用CCK-8法检测细胞增殖,通过流式细胞术和Western blot方法检测细胞周期分布和细胞凋亡情况,通过Western blot方法检测自噬相关蛋白表达情况。结果:PBMNC在体外刺激诱导下,可获得大量扩增的γδT细胞。γδT细胞具有抑制骨髓瘤细胞增殖的作用,同时诱导细胞周期阻滞并促进细胞的凋亡,且作用具有效靶比依赖性。此外,γδT细胞可增强骨髓瘤细胞的自噬能力,抑制骨髓瘤细胞PI3K、P-AKT和P-mTOR的表达,上调AMPK和Beclin-1的表达水平。结论:γδT细胞在体外具有抑制骨髓瘤细胞RPMI-8226或U-266的增殖,促进其凋亡和增强自噬的作用。其作用机制可能是通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路,和/或激活AMPK/Beclin-1信号通路。

关键词： γδT细胞骨髓瘤细胞增殖凋亡自噬

急性髓系白血病合并噬血细胞综合征患者的临床分析

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中国实验血液学杂志 2022年第1期30卷 92-98页

作者：王亚萍吴诗馨张学亚福建医科大学附属第二医院血液科福建泉州362000

目的:探讨急性髓系白血病合并噬血细胞综合征患者的临床特征。方法:收集2例急性髓系白血病合并噬血细胞综合征患者的临床资料,分析其临床特征、治疗转归。结果:2例急性髓系白血病患者,其中男性1例,女性1例,年龄分别为67和40岁。1例患者... 详细信息

目的:探讨急性髓系白血病合并噬血细胞综合征患者的临床特征。方法:收集2例急性髓系白血病合并噬血细胞综合征患者的临床资料,分析其临床特征、治疗转归。结果:2例急性髓系白血病患者,其中男性1例,女性1例,年龄分别为67和40岁。1例患者噬血细胞综合征发生在急性髓系白血病诱导治疗后,另1例患者发生在巩固治疗后。2例患者发生噬血细胞综合征时均有发热、血细胞减少、铁蛋白高、高滴度sCD25水平及骨髓见噬血细胞。经积极抗感染、糖皮质激素、人免疫球蛋白和依托泊苷方案治疗,2例患者噬血细胞综合征得到控制,其中1例患者急性髓系白血病诱导失败,1例患者急性髓系白血病获得持续完全缓解。结论:急性髓系白血病合并噬血细胞综合征临床少见,应早期识别,早期抗感染联合HLH94方案治疗,控制噬血,改善患者预后。

关键词：急性髓系白血病噬血细胞综合征临床特征预后

核仁素通过调控胸苷激酶1影响淋巴瘤增殖的研究

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中国实验血液学杂志 2023年第3期31卷 699-706页

作者：梅序桥胡建达杨婷吴阿阳许煜煌林子杭林聪猛福建医科大学附属漳州市医院检验科福建漳州363000 福建医科大学附属协和医院福建省血液病研究所福建福州350001 福建医科大学附属漳州市医院血液科福建漳州363000

目的:探讨核仁素通过胸苷激酶1(TK1)参与淋巴瘤增殖调控的机制。方法:选取弥漫性大B细胞淋巴瘤患者23例,纳入初治组14例,复发/难治组9例,检测患者血清TK1以及外周血单个核细胞中C23蛋白。以Burkitt淋巴瘤细胞株CA46为研究对象,通过慢病... 详细信息

目的:探讨核仁素通过胸苷激酶1(TK1)参与淋巴瘤增殖调控的机制。方法:选取弥漫性大B细胞淋巴瘤患者23例,纳入初治组14例,复发/难治组9例,检测患者血清TK1以及外周血单个核细胞中C23蛋白。以Burkitt淋巴瘤细胞株CA46为研究对象,通过慢病毒介导的转染方法,获得RNAi核仁素基因表达下调的细胞模型CA46-NCL-KD及阴性对照组细胞模型CA46-NCL-KNC;采用细胞增殖法(MTS法)分别检测CA46-NCL-KD、CA46-NCL-KNC和CA46对阿霉素的增殖半数抑制率(IC_(50))。通过Q-PCR和Western blot分别检测CA46-NCL-KD、CA46-NCL-KNC细胞NCL mRNA和蛋白表达水平,用流式细胞术对CA46-NCL-KD、CA46-NCL-KNC和CA46细胞进行细胞周期检测,用酶免疫点印记化学发光法分析CA46-NCL-KD、CA46-NCL-KNC细胞TK1蛋白的表达情况。结果:初治组患者血清TK1水平为0.43(0.30-1.01)pmol/L,低于复发/难治组患者的10.56(2.19-14.99)pmol/L(P<0.01),且初治组患者外周血单个核细胞NCL蛋白相对表达量明显低于复发/难治组。CA46-NCL-KD对阿霉素的IC_(50)为(0.147±0.02)μg/ml,明显低于CA46-NCL-KNC的(0.301±0.04)μg/ml以及CA46的(0.338±0.05)μg/ml(P<0.05);与CA46-NCL-KNC相比,CA46-NCL-KD中NCL mRNA和蛋白水平表达下降,细胞周期中的G0/G1期比例升高,S期及G2/M期比例下降,TK1蛋白表达下降。结论:在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞以及淋巴瘤细胞株CA46细胞中NCL表达升高,提示细胞对药物敏感度降低,NCL可能通过影响TK1表达参与淋巴瘤细胞增殖的调控,从而影响淋巴瘤细胞对药物的敏感性。

关键词： CA46细胞淋巴瘤核仁素胸苷激酶1 细胞周期

雷公藤内酯醇通过CHOP/BCL-2内质网应激途径诱导人多发性骨髓瘤细胞凋亡

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中国病理生理杂志 2022年第7期38卷 1274-1282页

作者：徐成波郑瑞玑廖斌齐彦沈建箴福建省人民医院福建中医药大学附属人民医院血液科福建福州350004 福建医科大学附属漳州市医院血液科福建漳州363000 福建医科大学附属协和医院血液科福建福州350001

目的:探讨雷公藤内酯醇对人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡的影响及机制。方法:应用不同浓度(40、80和160 nmol/L)的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞不同时间(24、48和72 h)或联合转染CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-bindi... 详细信息

目的:探讨雷公藤内酯醇对人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡的影响及机制。方法:应用不同浓度(40、80和160 nmol/L)的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞不同时间(24、48和72 h)或联合转染CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein,CHOP)siRNA处理细胞,采用MTT法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率,实时荧光定量PCR检测CHOP和BCL-2的mRNA表达,Western blot检测CHOP和BCL-2的蛋白表达。结果:不同浓度(40、80和160 nmol/L)的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞不同时间(24、48和72 h)后,各浓度组细胞活力随药物浓度的升高和作用时间的延长呈逐渐降低趋势。不同浓度的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞48 h后,各浓度组细胞的凋亡率逐渐升高(P<0.05),各组细胞CHOP的mRNA和蛋白表达水平逐渐上调,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05),而BCL-2的mRNA和蛋白表达水平随药物浓度的升高而逐渐下调,组间比较差异亦均有统计学意义(P<0.05)。浓度为80 nmol/L的雷公藤内酯醇联合CHOP siRNA转染的作用下,RPMI8226细胞中CHOP的表达被抑制,细胞凋亡率与转染对照组比较显著下降(P<0.05);同时CHOP的mRNA和蛋白表达水平较转染对照组显著降低(P<0.05),而BCL-2的mRNA和蛋白表达水平较转染对照组显著升高(P<0.05)。结论:雷公藤内酯醇可通过内质网应激途径诱导人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡,其机制与调控CHOP/BCL-2信号通路有关。

关键词：雷公藤内酯醇多发性骨髓瘤内质网应激细胞凋亡

显性营养不良型大疱性表皮松解症一家系COL7A1基因错义突变分析

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中华皮肤科杂志 2024年第5期57卷 455-458页

作者：余林洪王怀玉朱长华董琳馨吴保凤林立航肖学敏福建医科大学附属协和医院皮肤科福州350001 福建医科大学附属协和医院

目的检测1个显性营养不良型大疱性表皮松解症家系基因突变情况。方法先证者男,20岁,自出生后四肢反复出现水疱、破溃、色素沉着、瘢痕、指(趾)甲变形等。该家系3代共5例患者,均有典型皮损。提取该家系14名成员(包括5例患者)和100名无亲... 详细信息

目的检测1个显性营养不良型大疱性表皮松解症家系基因突变情况。方法先证者男,20岁,自出生后四肢反复出现水疱、破溃、色素沉着、瘢痕、指(趾)甲变形等。该家系3代共5例患者,均有典型皮损。提取该家系14名成员(包括5例患者)和100名无亲缘关系健康对照的外周血标本,对先证者行全外显子组测序,选定相关的突变位点,在家系中用Sanger测序验证该突变位点。结果基因测序示,先证者及其他4例患者COL7A1基因的第107号外显子均存在错义突变(c.7885G>A),导致第2629位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸(p.G2629R),9名健康亲属和100名健康对照未发现该突变。该家系中该突变与显性营养不良型大疱性表皮松解症共分离,在Pubmed、HGMD、ClinVar等多种数据库查询未见收录,考虑该突变为新发错义突变,其编码的氨基酸改变VI型胶原蛋白结构,从而影响蛋白功能。结论在该显性营养不良型大疱性表皮松解症家系COL7A1基因107号外显子发现了新的错义突变,扩展了COL7A1基因突变数据库。

关键词：表皮松解,大疱性,营养不良性 DNA突变分析 COL7A1基因错义突变