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反义寡核苷酸药物AD00510-AS在小鼠、大鼠、猴、人肝S9和血浆中的代谢产物研究

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中国新药杂志 2024年第2期33卷 151-158页

作者：柳庆龙纪海霞李伦张云祁佳琦刘添浩梁柳艺陶桂勇周绍联益诺思生物技术南通有限公司南通226133 上海益诺思生物技术股份有限公司上海201203 上海舶望制药有限公司上海201203

目的:建立反义寡核酸药物AD00510-AS的LC-UV-Q-TOF方法,并探索小核酸药物AD00510-AS在体外肝S9和血浆中的代谢产物和代谢途径.方法:基于固相萃取的方法对孵育24h后的肝S9和血浆样品进行处理,采用SCIEX OS进行数据采集,采用Molecule Prof... 详细信息

目的:建立反义寡核酸药物AD00510-AS的LC-UV-Q-TOF方法,并探索小核酸药物AD00510-AS在体外肝S9和血浆中的代谢产物和代谢途径.方法:基于固相萃取的方法对孵育24h后的肝S9和血浆样品进行处理,采用SCIEX OS进行数据采集,采用Molecule ProfilerTM软件分析空白样品和给药后孵育24h样品的提取离子流图(XIC)的差异,得到可能的代谢产物,并推测代谢途径.结果:AD00510-AS分别与小鼠、大鼠、猴、人肝S9孵育24h后,共检测到3个代谢产物(M1,M4和M5),母药的相对丰度分别为73.9%,87.1%,78.4%和81.3%;AD00510-AS分别与小鼠、大鼠、猴、人血浆孵育24h后,共检测到4个代谢产物(M2,M3,M4和M5),母药的相对丰度分别为69.1%,94.5%,67.8%和68.1%;通过MS及MS/MS的测定,鉴定的代谢产物如下:M1:3'末端丢失9个核苷酸代谢产物(MW=4544);M2:3'末端丢失2个核苷酸代谢产物(MW=6857);M3:3'末端丢失1个核苷酸代谢产物(MW=7232);M4:双脱硫代谢产物(MW=7559);M5:脱硫代谢产物(MW=7575).结论:采用确认的LC-UV-Q-TOF方法可以检测到AD00510-AS及其5个代谢产物,AD00510-AS在体外肝S9和血浆中主要通过降解(丢失核苷酸)和脱硫进行代谢.

关键词：反义寡核苷酸肝S9 血浆代谢产物鉴定固相萃取

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毒性试验组织病理学结果有害作用判断概述

药物评价研究 2022年第8期45卷 1480-1486页

作者：缪成贤张亚群闫振龙钱庄胡文元钟小群胡静陈晓俊李一昊彭瑞楠王娅李慧葛建雅邵薇吕建军李华益诺思生物技术南通有限公司江苏南通226133

药物非临床安全性评价毒性试验有害作用的判断非常重要,因其可为保护临床试验暴露于新化学实体或药物的受试者提供重要信息。毒性试验组织病理学检查可提供受试物毒性作用的形态学数据,帮助分析和确定有害作用和非有害作用及其剂量水平... 详细信息

药物非临床安全性评价毒性试验有害作用的判断非常重要,因其可为保护临床试验暴露于新化学实体或药物的受试者提供重要信息。毒性试验组织病理学检查可提供受试物毒性作用的形态学数据,帮助分析和确定有害作用和非有害作用及其剂量水平。参照美国毒性病理学会(STP)和欧洲毒性病理学会(ESTP)的推荐最佳实践或建议及其他相关文献,对有害作用的定义、区分有害作用与非有害作用的要素、有害作用数据沟通和使用来评估人类潜在风险等建议等进行简要概述分析,以期为我国非临床药物安全性评价毒性试验中有害作用判定提供参考。

关键词：药物安全性评价毒性试验组织病理学有害作用美国毒性病理学会欧洲毒性病理学会

非临床毒理学研究使用全切片图像进行组织病理学评价和同行评议的研究进展

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药物评价研究 2022年第8期45卷 1493-1499页

作者：葛建雅李慧闫振龙钱庄胡文元钟小群胡静陈晓俊李一昊彭瑞楠王娅缪成贤邵薇张亚群吕建军益诺思生物技术南通有限公司江苏南通226133

经过验证遵从良好实验室规范(GLP)并适合目的的全切片图像(WSI)系统,不仅可用于GLP条件下非临床毒理学研究的数字组织病理学评价和同行评议,而且可提高全球化数字组织病理学评价和同行评议的灵活性,并可提供数字化图像数据用于今后人工... 详细信息

经过验证遵从良好实验室规范(GLP)并适合目的的全切片图像(WSI)系统,不仅可用于GLP条件下非临床毒理学研究的数字组织病理学评价和同行评议,而且可提高全球化数字组织病理学评价和同行评议的灵活性,并可提供数字化图像数据用于今后人工智能和机器学习图像分析。简要介绍了美国食品和药品监督管理局和经济合作与发展组织关于在GLP条件下非临床毒理学研究中使用WSI或数字组织病理学的指导原则,硬件和软件的验证,合同研究组织验证WSI数据的采集和传输,委托方验证WSI数据的下载和查看,以及使用经过验证的WSI系统对大鼠吸入毒理学试验所开展的数字组织病理学评价和同行评议,以期为中国药物非临床毒理学研究使用WSI进行组织病理学评价和同行评议提供一定参考,加快与国际先进国家接轨的进程。

关键词：非临床毒理学研究全切片图像数字组织病理学同行评议

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致癌试验与人类风险评估无关的肿瘤概述

药物评价研究 2022年第8期45卷 1461-1471页

作者：张亚群葛建雅闫振龙钱庄李言川胡文元钟小群胡静陈晓俊李一昊彭瑞楠王娅李慧缪成贤邵薇吕建军李华益诺思生物技术南通有限公司江苏南通226133

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价其可能对人类的相关风险,是非临床药物安全性评价的主要内容之一。啮齿动物致癌试验的结果与人类安全性评估的相关性经常引起争议,可能需要做进一步的研究来探讨其作用方式,... 详细信息

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价其可能对人类的相关风险,是非临床药物安全性评价的主要内容之一。啮齿动物致癌试验的结果与人类安全性评估的相关性经常引起争议,可能需要做进一步的研究来探讨其作用方式,以帮助确定是否存在对人类的潜在致癌性。当啮齿动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要进行进一步的毒性病理学研究探讨其作用机制,来评估与人类的相关性。简要介绍动物致癌试验结果与人类相关性的必要性、致癌试验基于作用方式与人类风险评估无关的肿瘤、致癌试验基于作用方式与人类风险评估可能无关的肿瘤,以期为我国非临床药物致癌试验的结果分析和药物评价研究提供一定参考。

关键词：致癌试验非临床药物安全性评价毒性病理学作用方式风险评估

药物非临床毒性试验周围神经系统组织病理学评估研究进展

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药物评价研究 2022年第8期45卷 1500-1505页

作者：李慧葛建雅闫振龙钱庄胡文元钟小群胡静陈晓俊李一昊彭瑞楠王娅缪成贤邵薇张亚群吕建军益诺思生物技术南通有限公司江苏南通226133

药物非临床毒性试验周围神经系统(peripheral nervous system,PNS)组织病理学评估分为4种情况:未知或预期无神经毒性的一般毒性试验、可能有躯体神经毒性的一般毒性试验、可能有自主神经病的一般毒性试验以及预期有神经毒性作用的专门... 详细信息

药物非临床毒性试验周围神经系统(peripheral nervous system,PNS)组织病理学评估分为4种情况:未知或预期无神经毒性的一般毒性试验、可能有躯体神经毒性的一般毒性试验、可能有自主神经病的一般毒性试验以及预期有神经毒性作用的专门神经毒性试验。美国毒性病理学会(Society of Toxicologic Pathology,STP)推荐最佳实践建议的目的是确保在药物非临床一般毒性试验和专门神经毒性试验的4种情况下,对PNS组织进行一致性、高效率取材、处理和评估。综述了PNS解剖的基本结构、PNS毒性试验情况分类及取材建议、PNS毒性试验不同情况下最佳实践建议、PNS神经病理学评估分析策略以及评估结果的记录,以期为我国药物非临床毒性试验中周围神经系统组织病理学评估提供一定参考。

关键词：药物非临床评价毒性试验周围神经系统组织病理学美国毒性病理学会

毒性病理学中人工智能和机器学习的应用研究进展

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中国新药杂志 2023年第6期32卷 598-604页

作者：李一昊滕伊洋张亚群钱庄胡文元钟小群胡静陈晓俊闫振龙彭瑞楠王娅李慧葛建雅缪成贤邵薇吕建军大平东子益诺思生物技术南通有限公司南通226133 上海益诺思生物技术股份有限公司上海200043 中国医药工业研究总院上海201203

毒性病理学是促进动物和人类健康发展最有价值的学科之一,药物非临床安全性评价毒性研究中对石蜡包埋、苏木精和伊红染色切片的组织病理学检查是毒性病理学评价的金标准。数字毒性病理学、人工智能(artificial intelligence,AI)尤其是... 详细信息

毒性病理学是促进动物和人类健康发展最有价值的学科之一,药物非临床安全性评价毒性研究中对石蜡包埋、苏木精和伊红染色切片的组织病理学检查是毒性病理学评价的金标准。数字毒性病理学、人工智能(artificial intelligence,AI)尤其是机器学习(machine learning,ML)是全球颠覆性、快速发展的技术领域,其对组织病理学领域的影响正在迅速显现。组织病理学检查种类繁多算法的发展和应用,表明人工智能病理学平台可深度影响将来数字毒性病理学、精准医疗和个性化医疗。然而,与所有其他革命性的技术相同,人工智能病理学平台在实施和应用过程中存在诸多挑战。本文综述了人工智能和机器学习的发展、人工智能在毒性病理学中的应用、机器学习在数字毒性病理学中的应用以及人工智能对数字毒性病理学的影响,以期为我国毒性病理学中人工智能和机器学习的应用提供一定参考。

关键词：毒性病理学人工智能机器学习深度学习人工神经网络

干细胞来源细胞治疗产品非临床安全性评价概述

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中国新药杂志 2023年第6期32卷 583-588页

作者：闫振龙滕伊洋张亚群钱庄李言川胡文元钟小群胡静陈晓俊李一昊彭瑞楠王娅李慧葛建雅缪成贤吕建军大平东子益诺思生物技术南通有限公司南通226133 上海益诺思生物技术股份有限公司上海200043 中国医药工业研究总院上海201203

随着细胞治疗产品研发的快速发展,新的干细胞治疗产品不断被开发,但帮助设计非临床安全性评价研究的相关指导性文件相对不足。干细胞治疗产品不仅来源不同,产品安全性因素也不同,存在异位组织形成、不可控生物分布、免疫原性和成瘤性等... 详细信息

随着细胞治疗产品研发的快速发展,新的干细胞治疗产品不断被开发,但帮助设计非临床安全性评价研究的相关指导性文件相对不足。干细胞治疗产品不仅来源不同,产品安全性因素也不同,存在异位组织形成、不可控生物分布、免疫原性和成瘤性等潜在风险。不同的干细胞治疗产品给非临床安全性研究带来极大挑战。本文简要概述干细胞的种类及干细胞来源细胞治疗产品非临床安全性评价一般原则,重点关注干细胞来源细胞治疗产品非临床安全性评价中动物选择、试验设计和成瘤性研究等方面,以期为我国干细胞来源细胞治疗产品的非临床安全性评价提供参考。

关键词：干细胞细胞治疗产品非临床安全性评价

药物临床前啮齿动物致癌试验肿瘤合并的基本原则和标准概述

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中国医药工业杂志 2022年第12期53卷 1803-1809页

作者：钱庄张亚群李言川陈晓俊吕建军益诺思生物技术南通有限公司江苏南通226133

在药物临床前安全性评价啮齿动物致癌试验中,肿瘤性病变是判断药物是否具有潜在致癌作用的重要依据。接触某些化学物质可刺激机体发生增生性病变,甚至形成良性肿瘤,并可进展为恶性肿瘤。分析一个致癌试验中的肿瘤数据时,某些情况下将同... 详细信息

在药物临床前安全性评价啮齿动物致癌试验中,肿瘤性病变是判断药物是否具有潜在致癌作用的重要依据。接触某些化学物质可刺激机体发生增生性病变,甚至形成良性肿瘤,并可进展为恶性肿瘤。分析一个致癌试验中的肿瘤数据时,某些情况下将同一器官或组织或者不同器官或组织中形态学相似的良性和恶性肿瘤的发生率合并进行统计分析是合理的,特别是一些全身性肿瘤。该文简要介绍美国国家毒理学项目中心推荐的啮齿动物致癌试验肿瘤合并的基本原则、区分良性和恶性肿瘤及细分肿瘤的意义,以及肿瘤合并标准,以期为我国药物临床前安全性评价啮齿动物致癌试验的结果分析和基于“证据权重”进行药物的潜在致癌作用判断提供一定参考。

关键词：啮齿动物致癌试验肿瘤合并

药物安全性评价GLP规范与SOP的关系及完善质量体系初探

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药物评价研究 2022年第8期45卷 1684-1688页

作者：王勇缪峰吴娴高嘉政杨昌雄王丽张文婕徐书颖益诺思生物技术南通有限公司江苏南通226133

在药物非临床安全性评价良好实验室规范(GLP)体系下依据规范产生的标准操作规程(SOP),构成了GLP机构运行的基本体系架构,且在药物非临床安全性评价机构的持续性组织运行和试验实施过程中不断吸收获得的新经验、认知,并借鉴其他机构、行... 详细信息

在药物非临床安全性评价良好实验室规范(GLP)体系下依据规范产生的标准操作规程(SOP),构成了GLP机构运行的基本体系架构,且在药物非临床安全性评价机构的持续性组织运行和试验实施过程中不断吸收获得的新经验、认知,并借鉴其他机构、行业、不同体系中的良好实践做法,融入到现有体系内,促进和引领质量管理体系持续改进,以满足日益严格的监管机构及委托方的合规性要求。依据国内外GLP相关的指导原则,分析GLP规范与SOP的关系,并提出完善SOP质量管理体系的途径,以期为药物非临床安全性机构优化、提升质量管理体系提供参考。

关键词：药物安全性评价良好实验室规范标准操作规程质量体系质量管理