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计算机辅助筛选核酸适配体技术

生物工程学报 2022年第2期38卷 678-690页

作者：邓博文高思懿肖博懿吴雨龙孙豪王梁华孙铭娟海军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室上海200433

计算机信息技术已经渗透到我们生活的方方面面,不仅可以辅助药物的筛选,也能够模拟药物的作用。目前已有研究使用计算机辅助技术筛选适配体,对筛选效率的提升和筛选高亲和力的适配体有着重要的指导作用。文中将主要对计算机通过序列评... 详细信息

计算机信息技术已经渗透到我们生活的方方面面,不仅可以辅助药物的筛选,也能够模拟药物的作用。目前已有研究使用计算机辅助技术筛选适配体,对筛选效率的提升和筛选高亲和力的适配体有着重要的指导作用。文中将主要对计算机通过序列评估、结构分析、分子对接3个方面辅助适配体筛选的方法进行综述。

关键词：适配体指数富集的配体系统进化技术计算机辅助筛选序列评估结构分析分子对接

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河豚毒素的检测技术与应用

生物化学与生物物理进展 2023年

作者：杨成芳郭晗赵鲁明王梁华海军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室

河豚毒素（Tetrodotoxin， TTX）是毒性极强的小分子生物碱类毒素，包括中国在内的亚洲沿海国家因误食TTX污染食品而中毒的事件时有发生，其发病迅速且无特效解毒剂，对环境安全、食品安全与社会安全造成极大的威胁。通过检测食品与环... 详细信息

河豚毒素（Tetrodotoxin， TTX）是毒性极强的小分子生物碱类毒素，包括中国在内的亚洲沿海国家因误食TTX污染食品而中毒的事件时有发生，其发病迅速且无特效解毒剂，对环境安全、食品安全与社会安全造成极大的威胁。通过检测食品与环境中的TTX含量可以实现TTX的风险预警，可有效防范TTX中毒事件的发生。本文梳理了4类TTX的检测技术，分析比较了传统的生物检测法、化学检测法、免疫检测法之间的优势、不足与实际应用进展，介绍了基于适配体技术的新型检测技术的兴起、发展与广阔的应用前景，对生物安全领域中TTX风险的管理与控制有现实意义。

关键词：河豚毒素适配体技术生物检测法化学检测法免疫检测法

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液⁃液相分离与神经系统退行性疾病

中国生物化学与分子生物学报 2023年第3期39卷 364-374页

作者：胡俊杰姚真真海军军医大学基础医学院学员5大队上海200433 海军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室上海200433

细胞区室化(compartmentation)有助于分隔不同的生化反应,使其相互不产生干扰。有膜细胞器是通过生物膜把细胞内不同的空间分隔,进而实现细胞区室化。研究发现,细胞区室化也会通过细胞中无膜细胞器实现,但核仁等无膜区室的形成机制一直... 详细信息

细胞区室化(compartmentation)有助于分隔不同的生化反应,使其相互不产生干扰。有膜细胞器是通过生物膜把细胞内不同的空间分隔,进而实现细胞区室化。研究发现,细胞区室化也会通过细胞中无膜细胞器实现,但核仁等无膜区室的形成机制一直未得到明确。“液-液相分离”(liquid-liquid phase separation,LLPS)机制的发现,为解开无膜区室的谜题提供了全新的思路。现在认为,多种蛋白质和RNA也是通过LLPS机制形成局部的高浓度冷凝物,发挥更强或独特的基因表达调控、细胞信号转导等功能。LLPS的形成主要依赖于蛋白质和/或核酸之间的多价态非共价键相互作用,主要包括由低复杂序列区域介导的相分离及由多个重复结构域间特异性作用介导的相分离。组分浓度、pH和翻译后修饰等条件均能改变分子多价相互作用的强度,从而调节相分离和相变过程。蛋白质相分离的失调与肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症和帕金森病等多种神经退行性疾病的发生有关。在这些退行性疾病中,已发现TDP-43、FUS、Ataxin-2、Tau蛋白等致病基因的突变,以及修饰会导致LLPS异常而形成病理特征性的聚集体。但这些聚集体是否是神经退行性致病的直接致病因素尚未明确。

关键词：液-液相分离神经系统退行性疾病相变生物分子凝集体

核因子E2相关因子1诸多亚型的产生机制及其在疾病中的作用

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中国生物化学与分子生物学报 2022年第5期38卷 595-602页

作者：贾蔓吕金晶向远彩西南医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室四川泸州646000 第三军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆400038

核因子E2相关因子1(nuclear factor-erythroid 2 related factor 1,Nrf1/Nfe2l1)在个体正常生长发育过程中具有维持细胞内稳态和器官完整性的作用。其功能缺失会产生严重的氧化应激和基因组不稳定等,继而导致肝癌、神经退行性疾病等多... 详细信息

核因子E2相关因子1(nuclear factor-erythroid 2 related factor 1,Nrf1/Nfe2l1)在个体正常生长发育过程中具有维持细胞内稳态和器官完整性的作用。其功能缺失会产生严重的氧化应激和基因组不稳定等,继而导致肝癌、神经退行性疾病等多种疾病。近年研究发现,Nrf1存在多种具有不同程度活化活性甚至相反活性的亚型,这些亚型的分布可能在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用。为了更好地了解Nrf1在组织细胞中所发挥的功能,本文简要介绍Nrf1的发现历程,并从选择性剪切加工、内部选择性翻译起始、翻译后剪切加工等方面阐述Nrf1亚型的产生机制,同时详细阐明“跨膜动态加工”、“位点特异性剪切加工”、“泛素依赖性剪切加工”3种翻译后加工模型的差异。最后,介绍Nrf1各亚型的生物学功能及其产生过程出现异常时在疾病中的作用。本文着重对Nrf1各亚型产生机制及其在疾病中的作用进行综述,力求为寻找肿瘤治疗的新策略提供新的方向。

关键词：核因子E2相关因子1 RNA剪切翻译后修饰加工肿瘤治疗

肿瘤相关巨噬细胞MGLL缺失促进免疫抑制和结直肠癌细胞腹腔种植转移

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陆军军医大学学报 2023年第6期45卷 530-538页

作者：袁静缪洪明陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆400038

目的探究单酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MGLL)在肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)中调节结直肠癌腹腔种植转移(colorectal cancer peritoneal metastases,CRC-PM)的效应和机制。方法首先构建了巨噬细胞MGLL特异性敲除(conditional knockout,cKO)小鼠,并进一步构建CRC-PM模型,最后结合细胞生物学和高通量测序等方法探究肿瘤相关巨噬细胞MGLL在小鼠结直肠癌细胞腹腔种植转移中的效应和机制。结果相较于对照组小鼠,特异性敲除巨噬细胞MGLL小鼠的生存期显著缩短(P<0.05),腹腔肿瘤重量显著增加(P<0.05),同时肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中T细胞占比显著减少(P<0.01)而M2型巨噬细胞占比显著增加(P<0.05),并且RNA-seq结果显示MGLL特异性敲除巨噬细胞的TRLs、PD-1/PDL-1以及HIF-1等信号通路发生显著改变。结论在结直肠癌腹腔种植转移中,肿瘤相关巨噬细胞MGLL缺失促使TAMs向M2型极化,进而抑制基于T细胞的抗肿瘤免疫,最终促进结直肠癌的腹腔种植转移。其机制可能与TRLs、PD-1/PDL-1以及HIF-1等信号通路的改变相关。

关键词：肿瘤相关巨噬细胞 MGLL 结直肠癌腹腔种植转移

单碱基编辑技术在单基因遗传病治疗中的应用研究进展

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基因组学与应用生物学 2023年

作者：解国涛晏贤春韩骅王逢会梁亮空军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室延安大学医学院

在目前已知的人类致病遗传变异中，点突变约占58%。近年来在CRISPR/Cas系统上发展而来的单碱基编辑技术，实现了碱基之间转换或颠换。虽然到目前为止碱基编辑器还存在局限性，然而它为点突变导致的单基因遗传病的治疗带来了新曙光。本... 详细信息

在目前已知的人类致病遗传变异中，点突变约占58%。近年来在CRISPR/Cas系统上发展而来的单碱基编辑技术，实现了碱基之间转换或颠换。虽然到目前为止碱基编辑器还存在局限性，然而它为点突变导致的单基因遗传病的治疗带来了新曙光。本文主要阐述近年来单碱基编辑技术的前沿进展以及在单基因遗传病治疗中的应用进展，以期为相关领域的研究及未来临床应用提供参考。

关键词：单基因遗传病基因治疗基因编辑单碱基编辑技术

核酸适配体对岩沙海葵毒素细胞毒性的拮抗作用

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海军军医大学学报 2022年第12期43卷 1391-1396页

作者：童启聆程鼎原高思懿邹彬亓茉言邓博文李振钢孙铭娟王梁华海军军医大学(第二军医大学)基础医学院学员队上海200433 海军军医大学(第二军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室上海200433

目的探究核酸适配体对岩沙海葵毒素(PLTX)细胞毒性的拮抗作用。方法采用细胞毒性实验分别检测并比较PLTX对小鼠胚胎成纤维细胞株NIH-3T3、仓鼠卵巢细胞亚株CHO-K1及人永生化角质形成细胞株HaCaT的毒性作用,以及核酸适配体13-S3对PLTX... 详细信息

目的探究核酸适配体对岩沙海葵毒素(PLTX)细胞毒性的拮抗作用。方法采用细胞毒性实验分别检测并比较PLTX对小鼠胚胎成纤维细胞株NIH-3T3、仓鼠卵巢细胞亚株CHO-K1及人永生化角质形成细胞株HaCaT的毒性作用,以及核酸适配体13-S3对PLTX细胞毒性的拮抗作用(PLTX与适配体的浓度比例均为1∶1)。采用红细胞溶血实验检测PLTX对绵羊红细胞的溶血作用,以及适配体对PLTX溶血活性的抑制作用。结果细胞毒性实验结果显示,HaCaT细胞的IC50为(1.24±0.93)nmol/L,CHO-K1细胞的IC50为(3.95±0.78)×10^(-3)nmol/L,NIH-3T3细胞的IC50为(5.18±1.92)×10^(-3)nmol/L。与PLTX对照组比较,各浓度(9.3×10^(-4)、9.3×10^(-3)、9.3×10^(-2)、9.3×10^(-1)、9.3、93.3 nmol/L)PLTX+适配体13-S3组的HaCaT细胞存活率均升高(P均<0.05)。在12.5 nmol/L PLTX浓度下,与PLTX+适配体N7-T(节球藻毒素R的特异性适配体)组相比,PLTX+适配体13-S3组的溶血率下降更明显(P<0.05),表明适配体13-S3能够特异性地抑制PLTX对绵羊红细胞的溶血活性。结论 HaCaT细胞存活率对PLTX浓度变化(9.3×10^(-4)~93.3 nmol/L)具有较好的梯度响应,相应浓度的核酸适配体能够拮抗PLTX对HaCaT细胞的毒性作用。在12.5 nmol/L PLTX浓度下,相应浓度适配体能够有效抑制PLTX对绵羊红细胞的溶血活性,具有细胞保护作用。

关键词：岩沙海葵毒素适配体细胞毒性细胞保护作用

隆纳霉素引起三阴性乳腺癌细胞周期阻滞基因表达谱及关键通路的生物信息学分析

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第二军医大学学报 2021年第6期42卷 585-595页

作者：薛佳兴孔杰卢小玲孙筱于豪冰梁珍珍徐尧邓博文焦炳华海军军医大学(第二军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室上海200433

目的利用生物信息学方法分析隆纳霉素对人三阴性乳腺癌细胞系细胞周期阻滞的作用机制。方法利用隆纳霉素处理人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-468细胞48、72 h,计算IC50,采用流式细胞术分析细胞周期变化。选取0.8μmol/L隆纳霉素处理48 h的M... 详细信息

目的利用生物信息学方法分析隆纳霉素对人三阴性乳腺癌细胞系细胞周期阻滞的作用机制。方法利用隆纳霉素处理人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-468细胞48、72 h,计算IC50,采用流式细胞术分析细胞周期变化。选取0.8μmol/L隆纳霉素处理48 h的MDA-MB-468细胞和未加药处理的对照细胞进行转录组测序,测序数据经质量控制过滤后,使用DESeq21.16.1软件进行差异表达基因分析,并进行基因本体和京都基因与基因组百科全书功能分析及基因集富集分析,用STRING工具进行蛋白质相互作用网络分析及用AutoDock 1.5.6软件进行分子对接预测。结果隆纳霉素干预MDA-MB-468细胞48、72 h的IC50分别为2.733和0.866μmol/L,且流式细胞术分析显示隆纳霉素干预48 h有明显G2/M阻滞作用。隆纳霉素干预后共筛选出1764个差异表达基因,主要定位于NF-κB介导的TNF-α通路和P53通路,G蛋白γ亚基7(GNG7)、G蛋白γ亚基11(GNG11)、C-X-C基序趋化因子配体8(CXCL8)、腺苷酸环化酶2(ADCY2)等基因可能是隆纳霉素作用基因网络中的关键节点。隆纳霉素与DNA分子、拓扑异构酶、基因表达调节蛋白[20S蛋白酶体β亚单位5(PSMB5)和含有SET结构域7的组蛋白赖氨酸甲基转移酶(SETD7)]有较好的结合及相互作用。结论隆纳霉素具有与蝴蝶霉素类似的功能,其通过与DNA-拓扑异构酶Ⅰ复合物中的DNA分子结合发挥抗肿瘤活性;还可通过与基因表达调节蛋白PSMB5和SETD7结合影响GNG7、GNG11、CXCL8、ADCY2等基因的表达水平,从而上调NF-κB介导的TNF-α通路和P53通路,最终导致乳腺癌细胞发生G2/M阻滞,发挥抗肿瘤作用。

关键词：隆纳霉素蝴蝶霉素类似物三阴性乳腺癌细胞周期阻滞

PBL联合翻转课堂教学法在医学分子生物学实验教学中的探索和应用

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生物学杂志 2022年第1期39卷 115-117,122页

作者：晏贤春曹秀丽卜歆韩骅梁亮空军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室西安710032 空军军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室西安710032

从解决“Dll4胞外区重组蛋白是否能抑制内皮细胞血管形成”这一实际问题出发,探讨基于PBL结合翻转课堂教学法在医学分子生物学实验教学中的应用。与传统孤立地讲授和实施分子生物学实验技术不同,该教学法通过解决科学问题,将DNA提取、PC... 详细信息

从解决“Dll4胞外区重组蛋白是否能抑制内皮细胞血管形成”这一实际问题出发,探讨基于PBL结合翻转课堂教学法在医学分子生物学实验教学中的应用。与传统孤立地讲授和实施分子生物学实验技术不同,该教学法通过解决科学问题,将DNA提取、PCR、核酸电泳、胶回收等多种常用分子生物学实验技术有机整合,一方面强化实验技术的实际应用,另一方面结合翻转课堂教学模式,进一步增强学生的积极性,提升学生对知识探索的主观能动性,最终达到切实提高学生发现问题、分析问题和解决问题的教学目标。

关键词： PBL教学法翻转课堂分子生物学实验教学教学模式