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Dynamin及其家族蛋白的功能

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：杨紫雁蒋昭泓周倩仪陈志明南华大学基础医学院细胞与遗传研究所国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室

发动蛋白（dynamin）作为一种复杂的多结构域蛋白，因其在促进内吞囊泡形成和断裂，诱导囊泡从质膜脱离过程中发挥重要功能而广为人知。其经典功能是在网格蛋白介导型胞吞作用中发挥“膜剪刀”的作用，但是由于其结构和功能的多样性，... 详细信息

发动蛋白（dynamin）作为一种复杂的多结构域蛋白，因其在促进内吞囊泡形成和断裂，诱导囊泡从质膜脱离过程中发挥重要功能而广为人知。其经典功能是在网格蛋白介导型胞吞作用中发挥“膜剪刀”的作用，但是由于其结构和功能的多样性，不同同源异构体间具有组织表达和分布差异性，促使其广泛参与细胞内重要的生理过程，因此具有重要的研究价值。近期研究揭示了dynamin的一些非经典功能，包括参与调控网格蛋白介导型胞吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）的早期阶段、影响肌动蛋白细胞骨架和细胞分裂等。本文主要综述了dynamin在CME膜剪切过程中发挥经典功能的最新进展，总结了其非经典功能的挖掘现状，同时阐述了其它动力超家族蛋白成员的功能，如抵抗病原体入侵，参与调控线粒体、过氧化物酶体、液泡膜的分裂，以及线粒体、内质网、液泡、过氧化物酶体膜的融合；此外，动力超家族蛋白成员也在调节细胞器间的物质运输，介导细菌胞质分裂和囊泡分泌等方面也发挥功能。本综述通过对动力超家族蛋白成员功能的总结和梳理，将为人类疾病相关的分子机制研究提供思路。

关键词：发动蛋白(dynamin) 胞吞作用膜剪刀动力超家族蛋白

河南省育龄人群中4种常见遗传代谢病孕前携带者筛查

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郑州大学学报（医学版） 2024年第1期59卷 56-60页

作者：王艳丽王强孔祥东刘莉娜刘国涛张超楠孔明月祁少可位婷婷国家卫生健康委员会出生缺陷预防重点实验室、河南省人口缺陷干预技术研究重点实验室、河南省生殖健康科学技术研究院优生遗传研究实验室郑州450002 郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心郑州450052

目的:探讨河南省育龄人群中4种常见遗传代谢病(高苯丙氨酸血症、肝豆状核变性、甲基丙二酸血症、眼皮肤白化病)携带者筛查的价值。方法:采集2022年7月至12月参加河南省孕前优生健康检查项目的612对(1224人)育龄夫妇的外周血,采用高通量... 详细信息

目的:探讨河南省育龄人群中4种常见遗传代谢病(高苯丙氨酸血症、肝豆状核变性、甲基丙二酸血症、眼皮肤白化病)携带者筛查的价值。方法:采集2022年7月至12月参加河南省孕前优生健康检查项目的612对(1224人)育龄夫妇的外周血,采用高通量测序技术检测7个基因(PAH、PTPS、MUT、MMACHC、ATP7B、TYR、OCA2)外显子区及剪切区系列变异。结果:致病基因总体携带率为8.74%(107/1224),PAH、PTPS、ATP7B、MMACHC、MUT、TYR及OCA2基因携带率分别为2.53%、0.33%、2.04%、1.72%、0.74%、1.63%和0.16%;河南省北方地区总携带率(3.35%)最高。PAH基因致病变异检出19种,其中c.721C>T携带率(0.41%)最高。PTPS基因致病变异检出2种,携带率均为0.16%。ATP7B基因致病变异检出9种,其中c.2333G>T携带率(0.49%)最高。MMACHC基因致病变异检出10种,其中c.609G>A携带率(0.41%)最高。MUT致病变异检出6种,其中c.1663G>A携带率(0.33%)最高。TYR基因致病变异检出9种,其中c.929_930insC携带率(0.57%)最高。OCA2基因仅检出1种变异,c.1182+1G>A,携带率为0.16%。根据Hardy-Weinberg定律计算,河南省育龄夫妇该4种遗传代谢病总体患病率约为1/2018。结论:初步明确了4种遗传代谢病在河南省育龄人群中的携带率及患病率,为出生缺陷防控的一级预防提供了参考。

关键词：遗传代谢病携带者筛查高通量测序技术河南省育龄人群

产前诊断中采用拷贝数变异测序技术检测胎儿DMD基因缺失或重复的效能

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中华妇产科杂志 2024年第4期59卷 279-287页

作者：邱霞郭晶晶靳婵婵贺静王蕾杨必成章印红朱宝生唐新华昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室昆明650032

目的评估产前诊断中采用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿DMD基因缺失或重复的诊断效能。方法对2018年1月至2023年7月于云南省第一人民医院行产前诊断的34544例胎儿的CNV-seq检测结果进行回顾性分析,共纳入156例... 详细信息

目的评估产前诊断中采用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿DMD基因缺失或重复的诊断效能。方法对2018年1月至2023年7月于云南省第一人民医院行产前诊断的34544例胎儿的CNV-seq检测结果进行回顾性分析,共纳入156例胎儿,包括:有假性肥大型进行性肌营养不良[DMD;包括表型较轻的贝氏肌营养不良(BMD)]生育史或家族史的胎儿125例;无DMD/BMD生育史或家族史但因其他指征行产前诊断检出DMD基因缺失或重复的胎儿31例。采用多重连接依赖性探针扩增(MLPA)技术对胎儿样本进行检测验证,对CNV-seq和MLPA结果进行一致性检验,获得CNV-seq对胎儿DMD基因缺失或重复的检测效能。结果与MLPA相比,CNV-seq对胎儿DMD基因缺失或重复的检出总符合率为92.3%(144/156),敏感度和阳性预测值均为88.2%,特异度和阴性预测值均为94.3%,漏检率为3.8%,Kappa系数为0.839。有DMD/BMD生育史或家族史的胎儿中,MLPA共检出20例缺失和6例重复,其中4例缺失和2例重复因变异片段<100 Kb被CNV-seq漏检。无DMD/BMD生育史或家族史的胎儿中,CNV-seq检出缺失占42%(13/31),重复占58%(18/31),重复占比高于有DMD/BMD生育史或家族史的胎儿,其中3例位于第42~67号外显子(可能致病),9例覆盖DMD基因5’或3’末端,均包含第1或第79号外显子(临床意义未明),其余6例CNV-seq检出重复片段位于chrX:32650635_32910000(临床意义未明),但MLPA检测结果均为阴性。结论CNV-seq可有效检出胎儿DMD基因缺失或重复,但存在少量漏检风险,结果需MLPA验证。CNV-seq检测到chrX:32650635_32910000区域重复及检出覆盖DMD基因5′端或3′端重复的变异可能并不致病。

关键词：肌营养不良,杜氏基因缺失基因复制 DNA拷贝数变异多重聚合酶链式反应产前诊断

TBR1基因变异致全面发育落后伴自闭症1例患儿的分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第3期41卷 335-338页

作者：刘金凤张佳沈亚君李杨罗欢甘靖四川大学华西第二医院儿科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室发育与妇儿疾病四川省重点实验室成都610041

目的分析1例全面发育落后伴自闭症患儿的临床特征及遗传学病因。方法选择2021年4月13日就诊于四川大学华西第二医院的1例患儿作为研究对象,回顾性分析其临床表现、实验室检查结果,并对其进行全外显子组测序(WES),对候选变异进行致病性... 详细信息

目的分析1例全面发育落后伴自闭症患儿的临床特征及遗传学病因。方法选择2021年4月13日就诊于四川大学华西第二医院的1例患儿作为研究对象,回顾性分析其临床表现、实验室检查结果,并对其进行全外显子组测序(WES),对候选变异进行致病性分析。结果患儿主要表现为认知、语言、运动发育落后、自闭症、癫痫发作等;脑电图显示醒睡期多灶性放电,以睡眠期为甚。头颅MRI显示巨脑回畸形、局部皮质增厚。WES显示患儿具有TBR1基因c.1589_1595dup(***533Leufs*143)杂合移码变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,判定为致病性变异(PS2+PVS1_Supporting+PM2_Supporting)。给予左乙拉西坦抗癫痫治疗及康复训练后,患儿近5个月未发作,运动发育较前好转。结论TBR1基因c.1589_1595dup变异可能为患儿的致病原因。

关键词：基因检测全面发育落后自闭症 TBR1基因全外显子组测序

昆明地区婴幼儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症基因突变分析

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 293-300页

作者：陈国祺朱宝生贺静赵苑村镡颖林军岳周笑颜陈红章印红昆明理工大学附属医院昆明650500 昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室云南省出生缺陷与罕见病临床研究中心昆明650032

目的分析昆明地区婴幼儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的基因突变特点。方法选取2018年1月1日至2020年12月31日在昆明市出生的15533例(男7994例,女7539例)婴幼儿,年龄5(4,9)d,采用荧光定量法、多色熔解曲线分析法(MMCA)和Sanger测序... 详细信息

目的分析昆明地区婴幼儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的基因突变特点。方法选取2018年1月1日至2020年12月31日在昆明市出生的15533例(男7994例,女7539例)婴幼儿,年龄5(4,9)d,采用荧光定量法、多色熔解曲线分析法(MMCA)和Sanger测序对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性和基因突变类型进行检测。采用微滴式数字PCR技术(ddPCR)对一例新发变异家系进行定量分析,确定家系成员体细胞突变嵌合比例,同时对新发变异进行蛋白结构模型分析和致病性预测。采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析,不同性别间G6PD酶活性和基因突变阳性检出率采用χ^(2)检验,G6PD基因突变组间酶活性的比较采用单因素方差分析。结果15533例婴幼儿中G6PD酶活性检出阳性143例(男129例,女14例),检出率为0.92%(143/15533),男女检出率差异具有统计学意义(χ^(2)=96.76,PA、c.1024C>T、c.1388G>A和c.1376G>T 4种突变类型最为常见,占全部突变类型的74.70%(62/83)。c.1376G>T的平均酶活性最低,与另外3种突变的平均酶活性相比,差异均有统计学意义(P均C新发变异男性患儿,预测为致病性变异。ddPCR证明患儿母亲为c.242G>C变异嵌合体,嵌合比例为6.66%。结论昆明地区G6PD缺乏症基因突变以c.487G>A为主,检出一例G6PD c.242G>C新发变异。ddPCR技术可辅助用于突变嵌合体比例检测。

关键词：葡糖磷酸脱氢酶缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 G6PD活性荧光定量法多色熔解曲线分析微滴式数字PCR 基因突变

1种罕见SERPINC1基因复合杂合突变及其机制研究

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 301-307页

作者：张柯林双女谢海啸叶龙颖秦朗译潘景业杨丽红王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采... 详细信息

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采用发色底物法检测AT活性(AT:A),免疫比浊法检测AT抗原(AT:Ag)。对SERPINC1基因进行直接测序以确定突变位点。利用多种计算机工具预测突变的保守性和疏水性变化。构建重组质粒表达载体并瞬时转染HEK293T细胞以进行体外过表达研究。采用Western Blotting、ELISA和细胞免疫荧光实验对重组AT蛋白进行体外表征。结果先证者为一例21岁男性。AT:A为33%,AT:Ag同步下降,属于Ⅰ型AT缺陷症。基因分析显示先证者在第2和第5外显子分别携带c.318319insT(***107*)杂合插入突变和c.922G>T(***308Cys)杂合错义突变。该两个突变位点在同源物种中均完全保守;疏水性分析表明,***308Cys突变可能降低氨基酸残基307-313的亲水性。体外表达显示,重组蛋白AT-G308C在转染细胞裂解液和培养上清中的含量分别降低至46.98%±2.94%和41.35%±1.48%;经蛋白酶体抑制剂(MG132)处理后,Western Blotting分析显示在细胞质中的AT-G308C蛋白量恢复到与野生型相似的水平;在细胞裂解液和培养上清中均未检测到重组蛋白AT-N107*。结论***107*杂合插入突变和***308Cys杂合错义突变与该家系先证者AT水平降低有关。***107*杂合插入突变可能触发无义突变介导的mRNA降解,从而消除异常转录本;***308Cys杂合错义突变可能通过改变局部残基的疏水性导致AT蛋白在细胞质中发生蛋白酶体依赖性降解。

关键词：抗凝血酶类抗凝血酶缺陷症血栓形成复合杂合突变体外表达

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病研究进展

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中华实用儿科临床杂志 2024年第6期39卷 473-476页

作者：田艳梅罗蓉蔡浅云四川大学华西第二医院小儿神经内科成都610041 四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都610041 四川大学发育与妇儿疾病四川省重点实验室成都610041

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病(GFAP-A)是一种新型中枢神经系统自身免疫性疾病。该病可累及大脑、小脑、视神经和脊髓的任一区域,以脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎最为常见。患者常以头痛、发热、意识障碍、自主神经功能障碍、... 详细信息

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病(GFAP-A)是一种新型中枢神经系统自身免疫性疾病。该病可累及大脑、小脑、视神经和脊髓的任一区域,以脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎最为常见。患者常以头痛、发热、意识障碍、自主神经功能障碍、视力损害等为表现,主要以脑脊液和血清中抗胶质纤维酸性蛋白抗体阳性作为诊断依据。该病对糖皮质激素敏感,70%的患者予大剂量激素冲击治疗预后良好,约1/5的患者遗留神经系统后遗症,需长期予免疫抑制剂治疗。现通过综合分析国内外研究进展,总结GFAP-A可能的病因、发病机制、临床特征、诊断与鉴别诊断、治疗及预后,以期加深对该病的认识,为临床的诊断和治疗提供参考。

关键词：胶质纤维酸性蛋白脑炎脊髓炎自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病研究进展

表型正常的夫妇反复妊娠21-三体胎儿的遗传学分析及文献复习

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中华围产医学杂志 2024年第10期27卷 842-848页

作者：王菊翟红梅刘娜古晋俞冬熠青岛大学附属山东省妇幼保健院医学遗传与产前诊断中心(山东省医药卫生出生缺陷防治与遗传医学重点实验室国家卫生健康委员会母胎医学重点实验室) 济南菏泽市妇幼保健院优生遗传科菏泽

目的探讨一对表型正常夫妇3次妊娠21-三体胎儿的遗传学病因。方法回顾性分析2023年12月由外院转诊至山东省妇幼保健院的表型正常但曾有3次妊娠21-三体胎儿的夫妇, 联合应用荧光定量聚合酶链反应(quantitative fluorescence polymerase c... 详细信息

目的探讨一对表型正常夫妇3次妊娠21-三体胎儿的遗传学病因。方法回顾性分析2023年12月由外院转诊至山东省妇幼保健院的表型正常但曾有3次妊娠21-三体胎儿的夫妇, 联合应用荧光定量聚合酶链反应(quantitative fluorescence polymerase chain reaction, QF-PCR)、染色体核型分析、染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis, CMA)和荧光原位杂交(fluorescencein situ hybridization, FISH)等技术进行遗传学分析。以"反复妊娠""连续妊娠""两次妊娠""21-三体"唐氏综合征"为检索词, 在中国知网、万方数据库、中华医学期刊全文数据库和维普中文期刊中检索文献报道;以"recurrence or recurrent"" trisomy 21 syndrome" "Down syndrome"为检索词, 在PubMed、Embase和Web of Science数据库中检索文献报道, 检索时间截至2023年12月31日, 分析及总结反复妊娠21-三体病例的遗传学病因。结果 (1)本院病例:此次妊娠羊水细胞QF-PCR、染色体核型分析和CMA结果均提示胎儿为21-三体, 孕妇口腔黏膜细胞、蜕膜组织和尿沉渣细胞FISH检测提示孕妇为21-三体嵌合体。同时, QF-PCR对21号染色体短串联重复序列(short tandem repeat, STR)位点检测推测孕妇可能存在生殖腺嵌合现象, 胎儿多余的一条21号染色体来源于生殖腺嵌合的21-三体细胞。(2)文献复习:共检索到有详细记录反复妊娠21-三体病史信息及夫妇双方相关检测结果的13例病例报道, 加上本例共14例, 其中有2次和3次21-三体妊娠史各7例;2例每次妊娠均为易位型21-三体。14例中, 5例仅进行夫妇外周血样本检测, 结果未见异常, 其余9例还分别进行皮肤成纤维细胞(6例)、卵巢组织细胞(2例)、口腔黏膜细胞(2例)、精液(2例)、尿沉渣细胞(1例)检测;6例提示亲本之一为嵌合型21-三体, 5例为女方嵌合, 1例为男方嵌合, 其中仅2例发现外周血样本中存在嵌合型21-三体细胞, 且嵌合比例低于其他同时检测的样本。5例通过检测21号染色体STR位点发现多余的一条21号染色体来源于母亲。结论亲代嵌合体是反复妊娠21-三体的重要病因, 对皮肤、口腔黏膜、血液、精液、卵巢等样本进行检测, 有助于检出低水平嵌合现象。

关键词：反复妊娠 21-三体生殖腺嵌合

1例复合杂合突变导致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症的分子致病机制

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中华血液学杂志 2024年第3期45卷 294-298页

作者：陈元秦朗译林双女杨丽红张柯叶龙颖金艳慧王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

1例34岁女性患者因“乳房结节”拟行手术切除,术前检查发现活化部分凝血活酶时间(APTT)66.2 s、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ∶C)2%、FⅪ抗原(FⅪ∶Ag)40.3%,患者及家系成员均无异常出血表现。诊断为遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症。基因检测发现其F11... 详细信息

1例34岁女性患者因“乳房结节”拟行手术切除,术前检查发现活化部分凝血活酶时间(APTT)66.2 s、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ∶C)2%、FⅪ抗原(FⅪ∶Ag)40.3%,患者及家系成员均无异常出血表现。诊断为遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症。基因检测发现其F11基因第10外显子c.1107C>A(***351stop)杂合无义突变、第13外显子c.1562A>G(***503Cys)杂合错义突变,其父亲和儿子为***351stop突变的杂合携带者,而母亲和女儿为***503Cys突变的杂合携带者。体外表达结果显示,***351stop突变导致F11基因转录水平显著降低,而***503Cys突变对F11基因转录水平以及蛋白表达水平无影响,但该突变导致细胞培养上清液中FⅪ∶C水平显著降低。

关键词：遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症异常出血家系成员无义突变携带者凝血因子Ⅺ 基因检测分子致病机制