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吡哆醇缓解顺铂诱导急性肾毒性的作用及机制

中国现代应用药学 2024年第1期41卷 1-8页

作者：唐冰冰王海畅洪玲王佳佳翁勤洁浙江大学药学院药物安全评价研究中心杭州310058

目的探究吡哆醇是否能够缓解顺铂诱导的急性肾损伤并分析其具体作用机制。方法建立顺铂诱导的HK-2细胞损伤的体外模型后,给予不同浓度的吡哆醇,利用SRB检测细胞存活率,Western blotting检测细胞凋亡和抗氧化蛋白表达,试剂盒检测活性氧分... 详细信息

目的探究吡哆醇是否能够缓解顺铂诱导的急性肾损伤并分析其具体作用机制。方法建立顺铂诱导的HK-2细胞损伤的体外模型后,给予不同浓度的吡哆醇,利用SRB检测细胞存活率,Western blotting检测细胞凋亡和抗氧化蛋白表达,试剂盒检测活性氧分子(reactive oxygen species,ROS)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的含量。进一步建立顺铂诱导的体内肾损伤小鼠模型,给予40 mg·kg^(–1)吡哆醇治疗后检测血清尿素氮水平,分析肾组织的苏木素-伊红染色结果,通过Western blotting检测NRF2的表达。结果吡哆醇在HK-2细胞和小鼠体内均具有保护顺铂诱导的急性肾损伤的作用,在HK-2细胞中吡哆醇下调了ROS水平、上调了SOD酶活力、促进了NRF2及其下游抗氧化相关基因HO-1的表达;在肾损伤小鼠体内,吡哆醇显著降低血清尿素氮水平、修复肾脏组织损伤、上调NRF2表达。结论吡哆醇通过抗氧化应激作用保护了顺铂诱导的急性肾损伤。

关键词：吡哆醇顺铂急性肾脏损伤氧化应激

2016至2020年美国FDA对中国、印度制药企业所发警告信的综合分析

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中国医药工业杂志 2023年第9期54卷 1391-1395页

作者：陈钊锃夏逸凡李慧浙江大学药学院药物安全评价研究中心浙江杭州310058

2016至2020年,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)向中国制药企业共发出40封警告信,向印度制药企业共发出51封警告信。研究发现,中国、印度制药企业警告信出现的缺陷条目、违规行为,主要集中在文件管理,生产工艺... 详细信息

2016至2020年,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)向中国制药企业共发出40封警告信,向印度制药企业共发出51封警告信。研究发现,中国、印度制药企业警告信出现的缺陷条目、违规行为,主要集中在文件管理,生产工艺,质量控制3个方面,其中质量控制方面的缺陷最为突出。进一步总结这3方面在检查时存在的常见问题,对缺陷进行归纳整理和分析,并另外单独讨论罕见缺陷,对中国制药企业生产管理能力的提升具有一定的借鉴与参考价值。

关键词：制药企业警告信质量管理

HPLC法分析复方异丙托溴铵溶液雾化气溶胶成分

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分析试验室 2021年第2期40卷 174-179页

作者：朱狄峰石萌洪雅雯钱仁云赵剑岚平丽浙江大学药学院药物安全评价研究中心杭州310058

建立HPLC法同时测定吸入用复方异丙托溴铵溶液雾化气溶胶中硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵两组分的含量。采用C_(18)(4.6mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相为1.2 g/L的1-庚烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH 3.2左右)(A)-乙腈(B),等度洗脱,流速为1.0 mL/m... 详细信息

建立HPLC法同时测定吸入用复方异丙托溴铵溶液雾化气溶胶中硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵两组分的含量。采用C_(18)(4.6mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相为1.2 g/L的1-庚烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH 3.2左右)(A)-乙腈(B),等度洗脱,流速为1.0 mL/min,进样量为50μL,分析时间15 min,柱温40℃,检测波长为210 nm。结果表明,硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵分别在0.1~2.0 mg/L和0.075~2.4 mg/L浓度范围线性良好(r值均大于0.999)。复方异丙托溴铵溶液雾化气溶胶中硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵加样回收率分别为97.8%和102.3%。雾化气溶胶中硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵提取方法的回收率分别为96.1%和97.1%。在吸入暴露装置中经雾化5 min和35 min后,气溶胶中硫酸沙丁胺醇含量分别为22.39和3.21 mg/m^(3),异丙托溴铵含量分别为22.34和3.23 mg/m^(3),回收率均不低于99.5%,RSD不大于1.9%,表明雾化5 min即达到稳定。本方法适用于吸入用复方异丙托溴铵溶液雾化气溶胶的药物含量测定,也可为吸入制剂雾化气溶胶供试品分析提供参考。

关键词：高效液相色谱法吸入用复方异丙托溴铵溶液异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇雾化气溶胶

基于网络药理学和实验验证探讨香菇多糖抑制三阴乳腺癌的作用机制

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药物评价研究 2022年第10期45卷 2031-2038页

作者：代晓阳张燕王红磊赵家熙杨晓春翁勤洁浙江大学药学院药物安全评价研究中心浙江杭州310058

目的基于网络药理学研究香菇多糖抑制三阴乳腺癌(TNBC)的作用机制并采用细胞和动物实验进行验证。方法通过GeneCards数据库和DisGeNET数据库筛选与TNBC相关基因靶点,利用TCMID、PubChem、SwissTargetPrediction和GeneCards数据库查询香... 详细信息

目的基于网络药理学研究香菇多糖抑制三阴乳腺癌(TNBC)的作用机制并采用细胞和动物实验进行验证。方法通过GeneCards数据库和DisGeNET数据库筛选与TNBC相关基因靶点,利用TCMID、PubChem、SwissTargetPrediction和GeneCards数据库查询香菇多糖相关基因靶点。使用Sangerbox软件进行基因本体论(GO)富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结合STRING数据库与Cytoscape 3.7.0软件将共同靶点进行可视化处理,筛选核心靶点,构建"化合物-靶点-通路"网络。利用Metascape软件进行转录因子及相关调控基因特异富集。体外培养小鼠TNBC细胞4T1和人TNBC细胞MDA-MB-231,磺酰罗丹明B染色法观察香菇多糖(31.25、62.5、125、250、500、1000μg·mL^(-1))对细胞存活率的影响;健康雌性BABLC小鼠sc接种1×10^(6)个4T1-Luc细胞构建TNBC模型,通过小动物活体成像系统观察香菇多糖(100、200 mg·kg^(-1))对肿瘤生长的影响,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)技术检测肿瘤组织信号转导和转录活化因子3(STAT3)和血管内皮生长因子A(VEGFA)mRNA表达。结果数据库及软件分析得到香菇多糖治疗TNBC关键靶点52个,靶点主要涉及PI3K-Akt、AGE-RAGE、HIF-1、MAPK信号通路和肿瘤蛋白多糖相关通路,PPI分析得到VEGFA、STAT3、MAPK1、IL2、TNF、RELA、AKT1、MAPK3、BCL2L1和HSP90AA110个hub基因。与对照组比较,香菇多糖对4T1和MDA-MB-231细胞存活率均有显著抑制作用(P<0.05、0.01),且作用呈浓度相关性;在给药14、21d后,与模型组比较,香菇多糖能够剂量相关性地抑制小鼠TNBC肿瘤的生长,高剂量组差异显著(P<0.05、0.01),21 d抑制率达到(91.9±4.7)%;与对照组比较,香菇多糖给药后能够剂量相关性抑制STAT3和VEGFA的mRNA表达,高剂量组差异显著(P<0.05、0.01)。结论香菇多糖可通过多靶点、多途径协同作用抑制TNBC的生长。

关键词：香菇多糖三阴乳腺癌网络药理学信号转导和转录活化因子3 血管内皮生长因子A

超高效液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中托品酸浓度

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分析试验室 2021年第4期40卷 444-448页

作者：朱狄峰童振轩平丽浙江大学药学院药物安全评价研究中心杭州310058

建立测定大鼠血浆中托品酸浓度的超高效液相色谱-串联质谱法。以双氯芬酸钠作为内标,采用Phenomenex Luna C18色谱柱,流动相为0.1%甲酸水-乙腈溶液,运行时间为4.5 min,梯度洗脱,流速为0.3 mL/min,进样量为5μL,柱温40℃。样品经大气压... 详细信息

建立测定大鼠血浆中托品酸浓度的超高效液相色谱-串联质谱法。以双氯芬酸钠作为内标,采用Phenomenex Luna C18色谱柱,流动相为0.1%甲酸水-乙腈溶液,运行时间为4.5 min,梯度洗脱,流速为0.3 mL/min,进样量为5μL,柱温40℃。样品经大气压力化学离子源负离子化后,通过三重四极杆串联质谱仪,在多反应监测模式下测定托品酸(m/z 164.93→102.93)和内标双氯芬酸钠(m/z 293.97→214.01)的浓度。血浆样品前处理采用甲醇沉淀蛋白。结果表明,托品酸的血浆浓度在40~25000 ng/mL内线性良好,定量下限为40 ng/mL,批内、批间精密度(RSDs)均在1.2%~6.7%以内,准确度(RE)在96.4%~113.8%以内。血浆样品室温放置6 h,样本处理后室温放置8 h,反复冻融3次及冰冻(-20℃)保存7 d的情况下均稳定。本方法适用于大鼠血浆中托品酸浓度的测定,也可为临床浓度监测提供依据。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱法托品酸大鼠血浆浓度方法学验证

UHPLC-MS/MS法分析氯化乙酰甲胆碱雾化气溶胶浓度

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分析测试学报 2021年第8期40卷 1145-1150页

作者：朱狄峰赵剑岚洪雅雯钱仁云陈超平丽浙江大学药学院药物安全评价研究中心浙江杭州310058

建立了超高效液相色谱-三重四极杆质谱(UHPLC-MS/MS)测定吸入雾化装置中氯化乙酰甲胆碱气溶胶药物浓度的方法。采用ACQUITY BEH C_(18)(2.1 mm×100 mm,1.7μm)色谱柱,以0.1%甲酸水和乙腈作为流动相梯度洗脱,流速为0.3 mL/min,进样量为5... 详细信息

建立了超高效液相色谱-三重四极杆质谱(UHPLC-MS/MS)测定吸入雾化装置中氯化乙酰甲胆碱气溶胶药物浓度的方法。采用ACQUITY BEH C_(18)(2.1 mm×100 mm,1.7μm)色谱柱,以0.1%甲酸水和乙腈作为流动相梯度洗脱,流速为0.3 mL/min,进样量为5μL,分析时间为5 min,柱温为40℃,多反应监测(MRM)正离子模式测定。同时,对专属性、线性、仪器精密度、加标回收率、提取回收率和稳定性分别进行了考察。结果表明,氯化乙酰甲胆碱在10~100 ng/mL质量浓度范围内线性良好(r> 0.999),定量下限为10 ng/mL;氯化乙酰甲胆碱雾化气溶胶的平均加标回收率为99.2%,平均相对标准偏差(RSD)为0.80%;雾化气溶胶的平均提取回收率为95.7%。在吸入暴露装置中雾化1 min后,气溶胶的平均药物浓度为608.1 mg/m^(3),上、中、下位置的RSD为1.2%,表明雾化1 min氯化乙酰甲胆碱气溶胶浓度即达到均一。该方法灵敏度高,精密度好,适用于氯化乙酰甲胆碱雾化气溶胶的浓度测定,也可为吸入制剂雾化气溶胶供试品分析提供参考。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱法氯化乙酰甲胆碱雾化气溶胶吸入制剂

新型AKT抑制剂Hu7691对胃癌细胞的抗肿瘤活性及机制研究

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中国现代应用药学 2021年第16期38卷 1921-1927页

作者：郑琳代晓阳张燕董晓武翁勤洁浙江大学药学院杭州310058 浙江大学药物安全评价研究中心杭州310058

目的考察新型AKT抑制剂Hu7691对胃癌细胞的体内外抗肿瘤活性及作用机制。方法以人胃癌细胞HGC27和BGC823为体外细胞模型,采用SRB法评价不同浓度的Hu7691对胃癌细胞的体外增殖抑制作用;以流式细胞术考察Hu7691对HGC27细胞周期的影响,采用... 详细信息

目的考察新型AKT抑制剂Hu7691对胃癌细胞的体内外抗肿瘤活性及作用机制。方法以人胃癌细胞HGC27和BGC823为体外细胞模型,采用SRB法评价不同浓度的Hu7691对胃癌细胞的体外增殖抑制作用;以流式细胞术考察Hu7691对HGC27细胞周期的影响,采用Western blotting考察Hu7691作用后,细胞内相关蛋白的表达变化;采用HGC27裸小鼠移植瘤模型评价Hu7691的体内抗肿瘤活性。结果Hu7691在HGC27和BGC823细胞模型上能显著抑制肿瘤细胞增殖;引起肿瘤细胞发生细胞周期阻滞,浓度依赖性地下调AKT通路相关蛋白p-PRAS40(T246)、p-GSK3β、p-S6(S235/236)、p-4EBP1(T37/46)及p-4EBP1(S65)的蛋白表达,上调p-AKT(S473)、p-AKT(S308)的表达;下调细胞周期相关蛋白Cyclin D1的表达;在HGC27裸小鼠移植瘤模型中,Hu7691能显著抑制肿瘤生长,并且对小鼠体质量无显著影响。结论新型AKT抑制剂Hu7691通过诱导细胞周期阻滞,发挥对胃癌细胞体内外显著的抗肿瘤活性。

关键词： AKT抑制剂 Hu7691 胃癌抗肿瘤活性周期阻滞

2-溴-4-氟乙酰苯胺在雄性大鼠体内的毒物动力学行为

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农药学学报 2021年第2期23卷 357-365页

作者：朱狄峰童振轩洪雅雯陈超赵剑岚平丽浙江大学药学院药物安全评价研究中心杭州310058

2-溴-4-氟乙酰苯胺(2-bromo-4-fluoroacetanilide,BFAA)是多种N-苯基酰胺类化合物合成的中间体,也是合成农药时的主要杂质。本研究建立了一种快速、特异的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)检测方法,用于测定大鼠血浆、组织、尿液和... 详细信息

2-溴-4-氟乙酰苯胺(2-bromo-4-fluoroacetanilide,BFAA)是多种N-苯基酰胺类化合物合成的中间体,也是合成农药时的主要杂质。本研究建立了一种快速、特异的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)检测方法,用于测定大鼠血浆、组织、尿液和粪便中的2-溴-4-氟乙酰苯胺含量,以获得该化合物的吸收、分布及排泄等动力学信息。大鼠经不同剂量的2-溴-4-氟乙酰苯胺灌胃和静脉注射染毒处理后,取血浆及不同组织样品,经蛋白质沉淀法处理后采用所建立的UPLC-MS/MS方法测定,分别计算2-溴-4-氟乙酰苯胺的血药浓度达峰时间(t_(max))、血药峰浓度(C_(max))和药-时曲线下面积(AUC(0-t))等血浆毒物动力学参数和绝对生物利用度(F),考察了药物在组织中的分布和经尿液、粪便排泄的特征。血浆毒物动力学研究表明:大鼠灌胃后药物可被迅速吸收,给予200、500和1 000 mg/kg的2-溴-4-氟乙酰苯胺后,其t_(max)值分别为(0.2±0.1)、(0.4±0.2)和(0.5±0.3) h;C_(max)和AUC(0-t)值分别为(32.4±5.0)、(45.2±1.8)、(38.5±3.2)mg/L和(121.2±40.9)、(393.3±51.1)、(321.9±38.0)(mg/L)·h;F值在34.1%~83.3%之间。其血浆药-时曲线具有双峰现象,推测可能存在重吸收或肠-肝循环。组织分布研究表明:2-溴-4-氟乙酰苯胺在组织中分布较广,且主要分布在小肠、胃和脂肪中;此外在脑和睾丸中发现了少量该化合物,表明其可以穿过血脑屏障和睾丸屏障;24 h后大部分组织中已检测不到该化合物,表明其总体不存在蓄积现象;靶向分配系数均小于1.0,提示2-溴-4-氟乙酰苯胺对组织无明显的选择性。排泄研究结果表明:2-溴-4-氟乙酰苯胺经尿液和粪便的排泄主要发生在0~48 h内,分别占总排泄量的93%和92%;经尿液和粪便的总排泄量为(80.6±29.8)μg,仅占总染毒量的(0.03±0.01)%,提示经尿液和粪便的排泄并非2-溴-4-氟乙酰苯胺母体化合物主要的体内消除途径。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱 2-溴-4-氟乙酰苯胺 N-苯基酰胺类化合物毒物动力学吸收组织分布排泄

美国FDA警告信对我国高校药学实验室建设的启示

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实验技术与管理 2021年第6期38卷 30-35页

作者：朱狄峰杨晓春平丽陈超浙江大学药学院药物安全评价研究中心浙江杭州310058

高校药学实验室是药物源头创新的重要场所,也是国家科技创新基地的建设重点。实验室标准化建设直接关系到高水平人才队伍建设和产学研融合建设。该文综述了美国食品药品监督管理局(FDA)近5年来对在美国从事药品销售的研发和生产企业核... 详细信息

高校药学实验室是药物源头创新的重要场所,也是国家科技创新基地的建设重点。实验室标准化建设直接关系到高水平人才队伍建设和产学研融合建设。该文综述了美国食品药品监督管理局(FDA)近5年来对在美国从事药品销售的研发和生产企业核查警告信,归纳并分析警告信中发现的问题,以期厘清权威监管机构的关注重点和核查趋势。通过分析问题产生的原因,并结合高校GLP建设,提出加快建设全过程监管的质量监督和质量控制管理体系、持续进行常态化人员培训、积极改善设施设备条件、加强信息化建设、建立回顾性审查机制等对策,以期促进高校实验室认证国际化,提高实验室质量管理水平和人才队伍建设水平。

关键词：实验室建设警告信药学实验室质量管理