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天天胶囊及其原料芦荟在大鼠体内的存在形式研究

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中国中药杂志 2024年第6期49卷 1641-1660页

作者：张静郝北泉李寅庆王光路徐风刘广学尚明英蔡少青北京大学药学院生药学研究室北京100191 河北御芝林药业有限公司河北石家庄050035

为了阐明组方药材芦荟对天天胶囊体内存在形式(原形成分和代谢产物)的贡献,首次对芦荟、天天胶囊及去芦荟天天胶囊在大鼠体内的存在形式进行了研究。大鼠灌胃给药,每天1次,连续灌胃7 d。收集给药7 d的全部尿液和粪便,最后一次灌胃给药... 详细信息

为了阐明组方药材芦荟对天天胶囊体内存在形式(原形成分和代谢产物)的贡献,首次对芦荟、天天胶囊及去芦荟天天胶囊在大鼠体内的存在形式进行了研究。大鼠灌胃给药,每天1次,连续灌胃7 d。收集给药7 d的全部尿液和粪便,最后一次灌胃给药后分别于0.5、1、1.5 h收集血液。采用UHPLC⁃Q⁃TOF⁃MS检测和鉴定生物样品中的存在形式,分别鉴定了芦荟给药组、天天胶囊给药组、去芦荟天天胶囊给药组生物样品中的原形成分34、28、2个及代谢产物64、94、0个。代谢反应类型主要为甲基化、氢化、羟基化、脱羟基、葡萄糖醛酸结合、硫酸结合等。该研究首次阐明了芦荟、天天胶囊、去芦荟天天胶囊在大鼠体内的存在形式和部分代谢途径,为进一步揭示其显效形式奠定基础,并对中药芦荟和天天胶囊的作用机制及质量控制研究具有重要意义。

关键词：天天胶囊芦荟 UHPLC⁃Q⁃TOF⁃MS 体内代谢

抗体偶联药物合成过程中定点偶联技术的前沿进展

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 261-276页

作者：陈俞伽游子怡熊婵鹓林历潘利强浙江大学药学院浙江大学医学院附属第一医院

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物，在过去的几十年已获长足进步。然而，由于ADC的异质性，它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此，定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域，近年来... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物，在过去的几十年已获长足进步。然而，由于ADC的异质性，它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此，定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域，近年来该领域取得了许多突破性进展，这赋予了ADC更优异的性能。本文系统全面地概述了ADC定点偶联技术领域的前沿进展，包括赖氨酸、半胱氨酸、低丰度氨基酸、聚糖定点偶联技术以及非天然氨基酸掺入、酶介导定点偶联技术等7个大类，详细介绍了THIOMAB技术、关键点定向修饰技术等21种经典和新兴的ADC偶联技术，以期为下一代ADC开发提供参考。

关键词：抗体偶联药物定点偶联生物学活性靶向治疗

恩格列净通过抑制小胶质细胞激活改善小鼠缺血性脑损伤

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 146-155页

作者：曹明周心雨刘苏亚刘芸郑婉晴张翔南浙江大学药学院杭州310058

目的明确恩格列净对缺血性脑损伤及神经功能损伤的保护作用,并探究潜在的作用机制。方法利用C57BL/6J小鼠永久性大脑中动脉栓塞建立急性脑缺血模型,术后1 h灌胃给予小鼠不同剂量(10,30 mg·kg^(-1))恩格列净,术后24 h进行小鼠神经症状... 详细信息

目的明确恩格列净对缺血性脑损伤及神经功能损伤的保护作用,并探究潜在的作用机制。方法利用C57BL/6J小鼠永久性大脑中动脉栓塞建立急性脑缺血模型,术后1 h灌胃给予小鼠不同剂量(10,30 mg·kg^(-1))恩格列净,术后24 h进行小鼠神经症状评分并检测脑梗死体积。利用小鼠光化学栓塞法(photo-thrombosis,PT)建立局灶性急性脑缺血模型,术后连续7 d或14 d灌胃给予小鼠不同剂量(3,10,30 mg·kg^(-1))恩格列净,术后每天采用圆筒和网格实验评价小鼠运动感觉功能。在PT造模后连续7 d给予小鼠10 mg·kg^(-1)恩格列净,同时腹腔给予10%葡萄糖溶液,并评价小鼠运动感觉功能,于术后7 d采用免疫荧光检测梗死灶周围小胶质细胞数量及其激活情况。结果永久性大脑中动脉栓塞术后1 h给予恩格列净显著增加脑梗死体积并加剧神经损伤。在PT造模后连续7 d或连续14 d灌胃给予10 mg·kg^(-1)恩格列净,可显著降低小鼠错步率和趴壁不对称率,并且给予葡萄糖不能取消其对神经功能的改善作用。然而,在30 mg·kg^(-1)剂量下,恩格列净加重了PT诱导的小鼠神经功能障碍,给予3 mg·kg^(-1)恩格列净对PT造模小鼠的神经功能没有影响。此外,10 mg·kg^(-1)恩格列净可抑制PT造模小鼠缺血区小胶质细胞激活。结论恩格列净对永久性大脑中动脉栓塞所致小鼠缺血性脑损伤无保护作用;恩格列净以剂量依赖性的方式改善局灶性缺血引起的小鼠神经功能损伤,其神经功能改善作用可能与其降糖效应无关,而与抑制小胶质细胞激活有关。

关键词：脑卒中高血糖恩格列净运动功能损伤

聚合物刷型二齿硼酸配体吸附剂的制备及其对尿液中核苷的分离富集性能分析

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分析化学 2024年第3期52卷 409-418页

作者：贺茂芳王欣张育珍张博唐一梅张剑西安医学院药学院北华大学药学院

为提高硼亲和吸附剂的结合力和吸附容量，以丙烯酰胺为单体，通过原子转移自由基聚合反应在聚多巴胺磁性微球（Fe3O4@pDA）表面接枝富含氨基的聚合物刷，然后键合二齿硼酸配体，获得聚合物刷型二齿硼酸配体吸附剂（Fe3O4@pDA@p-DBA）。... 详细信息

为提高硼亲和吸附剂的结合力和吸附容量，以丙烯酰胺为单体，通过原子转移自由基聚合反应在聚多巴胺磁性微球（Fe3O4@pDA）表面接枝富含氨基的聚合物刷，然后键合二齿硼酸配体，获得聚合物刷型二齿硼酸配体吸附剂（Fe3O4@pDA@p-DBA）。利用红外光谱和X-射线光电子能谱对材料进行表征，并研究了材料的吸附性能。结果表明，吸附剂对顺式二羟基化合物具有较高的选择性，并且二齿硼酸配体吸附剂较单齿硼酸配体吸附剂（Fe3O4@pDA@p-BA）具有更高的亲和力和吸附容量，说明二齿硼酸配体对材料的亲和力和吸附容量有促进作用。静态等温吸附和动态吸附研究结果表明，此材料对核苷的吸附符合Freundlich拟合及准二级动力学方程，为多层吸附，其中化学吸附起主导作用。在中性至弱酸性条件下，此材料对顺式二羟基分子仍具有良好的吸附性，有利于生物样品的直接分离富集。当缓冲液pH=6.5时，对于浓度为1.0μg/mL的腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷4种核苷混合溶液，最佳吸附剂质量为30.0 mg。最佳洗脱条件为0.5 mL 0.1 mol/L甲酸-甲醇（1∶1,V/V）混合溶液洗脱2次，每次洗脱5 min。将此吸附剂用于尿液中核苷的分离富集，利用高效液相色谱进行检测，检测出尿液中腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷的含量分别为8.0、50.4、29.3和35.2 ng/mL，加标回收率为87.6%～107.3%，相对标准偏差为2.8%～9.2%，说明本方法的准确度较高，结果可靠。

关键词：二齿硼酸配体线性聚合物刷亲和力分离富集核苷

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吡哆醇缓解顺铂诱导急性肾毒性的作用及机制

中国现代应用药学 2024年第1期41卷 1-8页

作者：唐冰冰王海畅洪玲王佳佳翁勤洁浙江大学药学院药物安全评价研究中心杭州310058

目的探究吡哆醇是否能够缓解顺铂诱导的急性肾损伤并分析其具体作用机制。方法建立顺铂诱导的HK-2细胞损伤的体外模型后,给予不同浓度的吡哆醇,利用SRB检测细胞存活率,Western blotting检测细胞凋亡和抗氧化蛋白表达,试剂盒检测活性氧分... 详细信息

目的探究吡哆醇是否能够缓解顺铂诱导的急性肾损伤并分析其具体作用机制。方法建立顺铂诱导的HK-2细胞损伤的体外模型后,给予不同浓度的吡哆醇,利用SRB检测细胞存活率,Western blotting检测细胞凋亡和抗氧化蛋白表达,试剂盒检测活性氧分子(reactive oxygen species,ROS)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的含量。进一步建立顺铂诱导的体内肾损伤小鼠模型,给予40 mg·kg^(–1)吡哆醇治疗后检测血清尿素氮水平,分析肾组织的苏木素-伊红染色结果,通过Western blotting检测NRF2的表达。结果吡哆醇在HK-2细胞和小鼠体内均具有保护顺铂诱导的急性肾损伤的作用,在HK-2细胞中吡哆醇下调了ROS水平、上调了SOD酶活力、促进了NRF2及其下游抗氧化相关基因HO-1的表达;在肾损伤小鼠体内,吡哆醇显著降低血清尿素氮水平、修复肾脏组织损伤、上调NRF2表达。结论吡哆醇通过抗氧化应激作用保护了顺铂诱导的急性肾损伤。

关键词：吡哆醇顺铂急性肾脏损伤氧化应激

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新型E3泛素连接酶配体开发方法的研究进展

药学学报 2024年

作者：王晨曦陆扬董晓武车金鑫浙江大学药学院药物发现与设计研究所

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system， UPS) 负责正常和病理状态下的蛋白质降解，其中， E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物，对调节细胞稳态至关重要，其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现... 详细信息

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system， UPS) 负责正常和病理状态下的蛋白质降解，其中， E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物，对调节细胞稳态至关重要，其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现有助于调控E3连接酶从而拓展疾病治疗的新思路。与此同时，近几年兴起的靶向蛋白降解 (targeted protein degradation， TPD) 药物尤其是蛋白水解靶向嵌合体 (proteolysis targeting chimera， PROTAC) 对E3配体有着相当大的依赖。本文对E3配体的发现技术包括基于活性的蛋白质图谱、基于片段的药物发现、基于文库的方法进行了综述，并简要介绍了配体发现技术中所涉及的蛋白质相互作用检测技术，希望为未来E3配体的发现以及疾病的治疗提供一定的思路。

关键词：泛素-蛋白酶体系统配体发现 E3泛素连接酶相互作用

银杏酮酯治疗血管相关性疾病的物质基础及作用机制研究进展

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中国药学杂志 2024年第12期59卷 1074-1081页

作者：李星源刘爱军山东中医药大学药学院济南250355 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药学研究室上海200437

银杏用于治疗瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫等病症。银杏酮酯是我国使用“双重吸附、双重去除”等技术自主研发出的新型银杏叶提取物,其提高了有效成分银杏总黄酮和银杏内酯的稳定性,降低了毒性成分银杏酸的含量。银杏酮酯含有银杏总黄... 详细信息

银杏用于治疗瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫等病症。银杏酮酯是我国使用“双重吸附、双重去除”等技术自主研发出的新型银杏叶提取物,其提高了有效成分银杏总黄酮和银杏内酯的稳定性,降低了毒性成分银杏酸的含量。银杏酮酯含有银杏总黄酮和萜内酯等化学成分,具有抗炎、抗氧化应激、抗血小板聚集等药理作用,在冠心病心绞痛、脑卒中、血管性痴呆等血管相关性疾病治疗上具有重要价值。笔者对银杏酮酯的物质基础、临床应用及作用机制三方面研究进行综述,重点讨论其在作用机制方面的研究进展,以期为银杏酮酯在血管相关性疾病研究提供参考。

关键词：银杏酮酯银杏总黄酮萜内酯血管相关性疾病药理作用机制

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基于定量核磁共振与色谱含量测定相结合的相对校正因子测定技术研究

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中国药学杂志 2024年第5期59卷 446-450页

作者：王娇娇葛志伟陆诗燕袁京群唐宇王迎超浙江大学农生环测试中心杭州310058 浙江大学药学院杭州310058

目的建立基于定量核磁共振(qNMR)与色谱融合的相对校正因子(RCF)测定方法,探讨方法的可行性与准确性。方法充分利用qNMR同一次测定中,所有激发原子的光谱常数相同的特点,由核磁信号计算化合物的物质的量之比,运用色谱技术测定色谱峰面... 详细信息

目的建立基于定量核磁共振(qNMR)与色谱融合的相对校正因子(RCF)测定方法,探讨方法的可行性与准确性。方法充分利用qNMR同一次测定中,所有激发原子的光谱常数相同的特点,由核磁信号计算化合物的物质的量之比,运用色谱技术测定色谱峰面积之比,进而将两者结果融合,计算出RCF;以对苯二甲酸二甲酯相对于香豆素的校正因子为例,验证方法的可靠性,并将该方法用于前维生素D_(3)的RCF的计算。结果实验结果显示,斜率比值法、多点法、融合技术3种方法测得的RCF值相同,验证了方法的可靠性。此外使用该方法测定了前维生素D_(3)相对于维生素D_(3)的RCF,测定结果与文献报道的结果一致,进一步证明了该计算方法准确可靠。结论液相色谱与定量核磁共振融合技术,为在缺乏对照品的情况下,计算化合物RCF提供了新思路,解决了性质不稳定、对照品不易获得的化合物RCF测定难的问题。

关键词：定量核磁共振液相色谱法相对校正因子维生素D_(3) 前维生素D_(3)

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电子圆二色光谱图的模拟与软件开发

光谱学与光谱分析 2024年第2期44卷 434-438页

作者：许范苏俊奎文燕甘礼社五邑大学生物科技与大健康学院广东江门529020 浙江大学药学院现代中药研究所浙江杭州310058

有机小分子化合物,尤其是天然产物具有复杂和多样的结构,且一般含有多个手性中心,确定其绝对构型一直是结构鉴定的难点之一。电子圆二色光谱(ECD)具有样品无损、曲线简洁等优势,是鉴定绝对构型的强有力的手段之一。利用密度泛函理论(DFT... 详细信息

有机小分子化合物,尤其是天然产物具有复杂和多样的结构,且一般含有多个手性中心,确定其绝对构型一直是结构鉴定的难点之一。电子圆二色光谱(ECD)具有样品无损、曲线简洁等优势,是鉴定绝对构型的强有力的手段之一。利用密度泛函理论(DFT)和含时密度泛函理论(TDDFT)等量子化学理论以及计算机技术,对化合物的理论ECD计算模拟,与实验值对比确定绝对构型是目前主流技术。计算模拟流程如下:首先确定化合物的相对构型,其次运用构象搜索软件对化合物进行构象分析,然后对搜索得到的多个最低能量态构象(如能量阈值在2.0 kcal·mol^(-1)以内)进行几何优化和振动分析,将已经优化完成的优势构象投入ECD计算,计算ECD相关参数,得到电子激发能(eV)和转子强度(10^(-40) erg-esu-cm)等数据,最终根据数据进行多构象谱图拟合。该研究主要对ECD曲线的模拟方法、ECD计算结果的评价标准进行了全面总结。在此基础上,运用Python语言开发了一款自动化处理高斯ECD计算结果、模拟ECD曲线的软件,该软件能够对计算得到的输出文件进行定位,对于化合物几何优化和振动分析得到的输出文件,可以抓取各个构象的吉布斯自由能数据,并且依据此数据进行玻尔兹曼分布的加权,对于计算ECD相关性质的输出文件,可以抓取ECD计算相关的电子激发能和转子强度的数据,依据以上数据得到的ECD计算理论光谱图,能够进行实时模拟参数调节并与实测曲线对比,方便了计算ECD的数据处理和结果评价。

关键词：天然产物电子圆二色光谱(ECD) 曲线模拟 Python语言