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糖尿病小鼠肾小管上皮细胞HNF4A和MUCDHL下调促进肾纤维化

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1085-1096页

作者：贾静梁露群谭万林许晓晓阮媛媛李霜陈荣誉余雄王方芳陈钰婷彭玉琳郭兵王圆圆贵州医科大学基础医学院病理生理教研室贵州省常见慢性疾病发病机制及药物研究重点实验室贵州贵阳550025 贵州省人民医院病理科贵州贵阳550002

目的:探索肝细胞核因子4α(HNF4A)和μ-原钙黏蛋白(MUCDHL)在糖尿病小鼠肾脏中的作用和联系。方法:(1)选取12周龄的db/m小鼠和db/db小鼠各6只,正常饮食喂养至16周,Western blot检测肾组织纤维连接蛋白(FN)、Ⅲ型胶原(Col-Ⅲ)、上皮钙黏... 详细信息

目的:探索肝细胞核因子4α(HNF4A)和μ-原钙黏蛋白(MUCDHL)在糖尿病小鼠肾脏中的作用和联系。方法:(1)选取12周龄的db/m小鼠和db/db小鼠各6只,正常饮食喂养至16周,Western blot检测肾组织纤维连接蛋白(FN)、Ⅲ型胶原(Col-Ⅲ)、上皮钙黏素(E-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、HNF4A、Snail和MUCDHL的蛋白水平,免疫组织化学染色观察FN、HNF4A和MUCDHL蛋白的表达及分布情况。(2)体外培养小鼠肾小管上皮细胞(mRTEC),分为正常糖(NG)组、高糖(HG)组、过表达对照组(NG+vector组和HG+vector组)、过表达组(NG+OE-MUCDHL组、HG+OE-MUCDHL组、NG+OE-HNF4A组和HG+OE-HNF4A组)、敲减对照组(NG+control组和HG+control组)和敲减组(NG+si-MUCDHL组、HG+si-MUCDHL组、NG+si-HNF4A组和HG+si-HNF4A组),Western blot检测相关指标的蛋白水平。结果:(1)与db/m组相比,db/db组体重、血糖和尿白蛋白/肌酐比值均显著升高(P<0.05),提示db/db小鼠有明显肾损伤;与db/m组相比,db/db组FN、Col-Ⅲ、α-SMA和Snail蛋白表达升高,E-cadherin、HNF4A和MUCDHL蛋白表达降低(P<0.05);MUCDHL主要表达在肾小管上皮细胞顶端膜,FN主要表达在肾小管间质,HNF4A主要表达在肾小管细胞浆和细胞核。(2)与NG组相比,HG组FN、Col-Ⅲ、α-SMA和Snail蛋白表达升高,E-cadherin、HNF4A和MUCDHL蛋白表达降低(P<0.05);过表达MUCDHL后FN、Col-Ⅲ、α-SMA和Snail蛋白表达降低,E-cadherin和MUCDHL蛋白表达升高(P<0.05),HNF4A表达不变;敲减MUCDHL后相关指标表达与上述效应相反(P<0.05),HNF4A表达不变;过表达HNF4A可使MUCDHL表达增加,其余指标的表达变化与过表达MUCDHL一致;敲减HNF4A表达可使上述效应反转(P<0.05);MUCDHL可能是HNF4A的下游靶基因。结论:HNF4A和MUCDHL在糖尿病小鼠肾小管中表达降低。HNF4A可能通过上调MUCDHL的表达延缓糖尿病肾病肾纤维化进程。

关键词：糖尿病肾病纤维化 μ-原钙黏蛋白肝细胞核因子4α

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合作性情景式教学法在病理生理学教学中的应用

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心脏杂志 2024年 236-239页

作者：张博樊荣牛雯罗颖刘曼玲空军军医大学基础医学院生理与病理生理学教研室

目的为了提高学生对病理生理学中心功能不全和呼吸功能不全等重要知识的理解和掌握，我们在教学过程中应用了合作性情景式教学法，即在教师的指导下，通过小组合作和模拟真实情境的方式进行学习，是一种以学生为中心的教学方法。方法 ... 详细信息

目的为了提高学生对病理生理学中心功能不全和呼吸功能不全等重要知识的理解和掌握，我们在教学过程中应用了合作性情景式教学法，即在教师的指导下，通过小组合作和模拟真实情境的方式进行学习，是一种以学生为中心的教学方法。方法以五年制临床医学专业本科教学中的两个案例即心功能不全和呼吸功能不全PBL案例为教改内容，将学生随机分为对照组和实验组进行实施。通过教师指导，学生模拟真实案例情境，表演相关临床表现和医生的诊治，让学生积极参与案例学习过程。然后采用综合评测和问卷调查两种方式评价合作性情景式教学的效果。结果对比传统教学模式，采用合作性情景式教学模式的学生平均成绩明显高于对照组（P病理生理学教学方法，能够提高学生的学习效果和实践能力。尽管存在一些挑战，但通过灵活调整和完善，可以提高教学质量和效果。

关键词：合作性教学法情景式教学法 PBL教学

红景天苷通过抑制TLR4/NF-κB通路抑制高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化

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中山大学学报(医学科学版) 2024年

作者：刘芳李明熹颜建云南方医科大学珠江医院心血管内科珠江医院心脏中心实验室中山大学中山医学院病理生理学教研室

【目的】本文旨在探讨红景天苷对血管平滑肌细胞钙化的作用及机制。【方法】本研究采用人血管平滑肌细胞钙化模型，用不同浓度的红景天苷处理细胞，茜素红染色及钙离子浓度定量检测细胞钙化，Western blot检测红景天苷对成骨样分化蛋白R... 详细信息

【目的】本文旨在探讨红景天苷对血管平滑肌细胞钙化的作用及机制。【方法】本研究采用人血管平滑肌细胞钙化模型，用不同浓度的红景天苷处理细胞，茜素红染色及钙离子浓度定量检测细胞钙化，Western blot检测红景天苷对成骨样分化蛋白Runt相关转录因子2(RUNX2)和骨形态发生蛋白2(BMP2)的影响；检测红景天苷对Toll样受体4(TLR4)、核因子κB p65(NF-κB p65)和磷酸化的核因子κB p65(p-NF-κB p65)的影响；检测红景天苷对白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)的影响。采用TLR4小干扰RNA(si-TLR4)处理血管平滑肌细胞，研究TLR4介导红景天苷对平滑肌细胞钙化的抑制作用。【结果】茜素红染色及钙离子浓度定量结果提示不同浓度的红景天苷改善高磷诱导的人血管平滑肌细胞的钙化（P0.05）；红景天苷（250μmol/L、500μmol/L）抑制炎症因子IL-1β(P<0.05)、IL-6(P<0.05)的蛋白水平。此外，茜素红染色及钙定量提示，红景天苷可增强敲低TLR4对高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化的抑制作用（P<0.05）。【结论】红景天苷可通过抑制TLR4/NF-κB通路抑制高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化。

关键词：红景天苷血管平滑肌细胞血管钙化炎症 NF-κB

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高海拔吸纯氧对大鼠肺脏转录组学差异分析

空军军医大学学报 2024年

作者：涂磊刘曼玲马恒刘晓鹏空军特色医学中心空军军医大学基础医学院生理与病理生理学教研室

目的探讨海拔10000m吸纯氧对大鼠肺组织转录组学的影响。方法选取60只SD大鼠随机分成正常对照组、海拔10 000m吸空气组、海拔10 000m吸纯氧组。正常对照组大鼠在常压状态下吸空气4周。其余大鼠被放入特制的低压高氧舱内（海拔高度10 0... 详细信息

目的探讨海拔10000m吸纯氧对大鼠肺组织转录组学的影响。方法选取60只SD大鼠随机分成正常对照组、海拔10 000m吸空气组、海拔10 000m吸纯氧组。正常对照组大鼠在常压状态下吸空气4周。其余大鼠被放入特制的低压高氧舱内（海拔高度10 000 m）8h/d，连续4周。海拔10 000m吸纯氧组大鼠在进入高氧舱内的同时吸入纯氧。海拔10 000 m吸空气组大鼠仅吸入空气。检测大鼠的生存率、氧分压(PO2)、二氧化碳分压(PCO2)左肺湿干质量比值、肺体质量比值，制作肺组织切片并进行病理形态学分析，并且取大鼠肺组织进行转录组学测序，筛选差异表达基因（DEGs）进行GO和KEGG富集分析，构建PPI互作网络。结果海拔10 000m吸空气大鼠全部死亡，肺组织出现严重损伤，炎症评分显著增加（P<0.01）；而海拔10 000m吸纯氧的大鼠全部存活，并且海拔10 000m吸纯氧的大鼠PCO2、PO2、肺湿干质量比、肺体质量比与正常对照组相比均无明显差异，肺组织结构出现轻度损伤，炎症评分显著降低（P<0.01）。此外，与正常对照组比较，转录组分析筛选出205个DEGs（上调基因149个，下调基因56个），主要分布在细胞、细胞器和细胞膜结构上；生物学过程主要聚类在细胞过程、对刺激的反应、生物过程的调节等；而分子功能主要富集在结合、催化活性、信号转导活性、分子转导活性、核酸结合转录因子活性等。KEGG富集分析表明上述DEGs分布于免疫调节、炎症反应、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等信号通路。结论海拔10 000 m吸纯氧（8 h/d，连续4周）既能有效避免出现高空缺氧也不会造成氧中毒导致严重的肺损伤。本研究为航空航天条件下的高空作业防护评价提供参数、依据和指南。

关键词：高空飞行吸纯氧肺组织转录组学差异表达基因

联合应用紫杉醇与IGFBP7促进肺腺癌细胞凋亡

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解剖科学进展 2024年

作者：王淑敏张皓婉吴洁徐小燕中国医科大学基础医学院病理生理学教研室

目的探讨在肺腺癌细胞NCI-H1975中联合应用紫杉醇和过表达IGFBP7对细胞凋亡的影响。方法生信分析IGFBP7在肺腺癌中的表达情况、同患者生存预后间的关系以及和生长凋亡相关分子的相关性。慢病毒感染建立稳转的NCI-H1975对照组和IGFBP7... 详细信息

目的探讨在肺腺癌细胞NCI-H1975中联合应用紫杉醇和过表达IGFBP7对细胞凋亡的影响。方法生信分析IGFBP7在肺腺癌中的表达情况、同患者生存预后间的关系以及和生长凋亡相关分子的相关性。慢病毒感染建立稳转的NCI-H1975对照组和IGFBP7过表达组细胞株，紫杉醇处理后用蛋白质印迹法检测凋亡相关蛋白表达量。应用IPA软件挖掘IGFBP7与紫杉醇之间的信号传导通路。结果生信分析显示IGFBP7在肺腺癌中低表达，表达量与患者的预后呈正相关，与MKI67、PARP1表达呈负相关，CASP12表达呈正相关。紫杉醇作用后，IGFBP7过表达组凋亡蛋白的表达上调，可能是通过MAPK/ERK或PI3K/AKT等通路发挥抑癌作用。结论联合应用紫杉醇与IGFBP7能促进肺腺癌细胞凋亡。

关键词： IGFBP7 肺腺癌紫杉醇凋亡蛋白

Aβ_(1-42)诱导的阿尔茨海默病细胞模型中神经损伤及凋亡的机制

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山西医科大学学报 2024年第2期55卷 175-183页

作者：王昱驰马宏玉王振宇张少轩张育泰高宇航孙嘉伟石河子大学医学院基础医学系病理生理学教研室石河子832002

目的使用Aβ_(1-42)诱导HT22细胞建立阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)细胞模型,并探讨该模型中Aβ导致的神经损伤及细胞凋亡的靶向信号通路。方法分别使用不同浓度的Aβ_(1-42)(0,0.625,1.25,2.5,5,10,20,40μmol/L)干预HT22... 详细信息

目的使用Aβ_(1-42)诱导HT22细胞建立阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)细胞模型,并探讨该模型中Aβ导致的神经损伤及细胞凋亡的靶向信号通路。方法分别使用不同浓度的Aβ_(1-42)(0,0.625,1.25,2.5,5,10,20,40μmol/L)干预HT22细胞,确定建立AD细胞模型的最适浓度;随后在最适浓度干预后6,12,24,48 h观察细胞形态,检测细胞存活率,确定建立AD细胞模型的最适时间。将细胞分为AD组(20μmol/L Aβ_(1-42)+PBS)和NC组(PBS),生长对数期的HT22细胞分别干预24 h,进行后续实验。Western blot检测细胞凋亡指标(cleaved-Caspase-3)、神经营养因子(NRN1)、神经突触指标(SYP、MAP-2)的表达情况;免疫荧光检测MAP-2的表达及分布情况。生物信息学的方法预测AD相关信号通路,并通过Western blot验证ERK信号通路的磷酸化水平。结果 Aβ_(1-42)诱导HT22细胞建立AD细胞模型的最适浓度为20μmol/L,最适时间为24 h。与NC组相比,AD组cleaved-Caspase-3表达升高(P<0.01),NRN1表达降低(P<0.000 1),SYP、MAP-2表达降低(P<0.01)。生物信息学的分析显示,ERK1(MAPK3)与APP和CASP9基因表达呈正相关(r=0.634,P<0.01;r=0.513,P<0.05)。Western blot显示,与NC组相比,AD组ERK磷酸化水平较高(P<0.01)。结论 Aβ_(1-42)诱导HT22细胞建立的AD细胞模型中,引起神经损伤及细胞凋亡的机制可能通过激活ERK信号通路来实现。

关键词：阿尔茨海默病 Aβ_(1-42) 细胞凋亡 ERK HT22细胞生物信息学

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基于Tim-3促进肺泡巨噬细胞线粒体自噬和抑制NLRP3炎症小体激活对脓毒症急性肺损伤保护作用的研究

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中国免疫学杂志 2024年

作者：朱云龙吴芳张杰董江涛梁粟柳小玲王菊张辉吴江东章乐邓喜玲张万江石河子大学医学院第一附属医院石河子大学医学院病理生理学教研室/《新疆地方与民族高发病》教育部重点实验室石河子大学药学院药学系/《新疆植物药资源利用》教育部重点实验室

目的:探讨研究Tim-3通过PINK1/Parkin介导，促进肺泡巨噬细胞线粒体自噬，以及抑制NLRP3炎症小体激活，对脓毒症急性肺损伤的保护作用及其机制。方法:分别以LPS刺激小鼠肺泡巨噬细胞（MH-S）模型，和脓毒症急性肺损伤小鼠动物模型为研... 详细信息

目的:探讨研究Tim-3通过PINK1/Parkin介导，促进肺泡巨噬细胞线粒体自噬，以及抑制NLRP3炎症小体激活，对脓毒症急性肺损伤的保护作用及其机制。方法:分别以LPS刺激小鼠肺泡巨噬细胞（MH-S）模型，和脓毒症急性肺损伤小鼠动物模型为研究对象。利用Tim-3 siRNA干扰技术，敲低MH-S细胞Tim-3表达，以及利用抗Tim-3抗体小鼠腹腔注射，体内Tim-3功能阻断等方法。利用Western blot技术，检测各组MH-S细胞和各组脓毒症急性肺损伤小鼠肺组织NLRP3、ASC和cleaved-caspase-1蛋白的表达，以及线粒体自噬相关蛋白（LC3B、P62、PINK1和Parkin）的表达等；利用激光共聚焦荧光染色技术，测定各组MH-S细胞ROS水平，以及各组MH-S细胞线粒体膜电位变化；进行各组脓毒症急性肺损伤小鼠肺组织病理学检测，并且采用Smith评分体系进行评分评估肺组织损伤程度；同时收集各组脓毒症急性肺损伤小鼠的肺泡灌洗液和肺组织等，利用BCA蛋白定量的方法，测定各组小鼠肺泡灌洗液中蛋白浓度；利用比色法，检测肺组织MPO活性；利用TBA法，检测肺组织MDA含量；同时利用免疫组化法，检测了肺组织线粒体自噬相关蛋白LC3B的表达。结果:在小鼠肺泡巨噬细胞中，敲低Tim-3可促进NLRP3、ASC、cleaved-caspase-1和P62蛋白的表达，增加细胞ROS的释放，抑制PINK1/Parkin通路的激活和LC3B蛋白的表达，降低细胞线粒体膜电位。在脓毒症急性肺损伤小鼠中，体内Tim-3功能阻断可促进肺组织内NLRP3、ASC、cleaved-caspase-1和P62蛋白的表达，加重肺脏病理损伤和肺水肿程度，增加肺组织MPO活性和MDA含量，降低LC3B蛋白阳性率。结论：Tim-3通过PINK1/Parkin介导，促进肺泡巨噬细胞线粒体自噬，以及抑制NLRP3炎症小体激活，对脓毒症急性肺损伤有保护作用。

关键词： Tim-3 肺泡巨噬细胞线粒体自噬 NLRP3炎症小体脓毒症急性肺损伤

基于血清药理学的肝龙胶囊含药血清制备方法的初步探究

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 956-960页

作者：张珂珂白豪吕金宇金悦罗芮暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系国家中医药管理局病理生理实验室广东广州510632 暨南大学药学院实验教学中心广东广州510632

目的:利用血清药理学,探究用于肝细胞脂肪变性药效观察的肝龙胶囊(GLC)含药血清的最佳取血时间和含药血清体积分数。方法:C57BL/6J小鼠60只,灌胃GLC(90 mg/kg),每日两次,连续7 d,分别在末次给药0.5、1、2和4 h心脏采血,收集血清。对照... 详细信息

目的:利用血清药理学,探究用于肝细胞脂肪变性药效观察的肝龙胶囊(GLC)含药血清的最佳取血时间和含药血清体积分数。方法:C57BL/6J小鼠60只,灌胃GLC(90 mg/kg),每日两次,连续7 d,分别在末次给药0.5、1、2和4 h心脏采血,收集血清。对照组小鼠灌胃同体积的生理盐水。LC-MS/MS技术检测空白血清及不同采血时间含药血清肌苷含量,确定最佳采血时间。应用0%、1%、3%和10%GLC血清处理棕榈酸(PA)刺激的小鼠肝细胞NCTC1469,尼罗红染色检测细胞脂滴生成,RT-qPCR检测细胞内脂肪酸生成基因Fabp1和Scd1,及脂肪酸β-氧化基因Pparα的表达。结果:(1) LC-MS/MS检测发现在末次给药2 h后血清中肌苷浓度最高。(2)尼罗红染色显示GLC血清对PA诱导的肝细胞脂质积累具有剂量依赖性的减少趋势。(3) 1%和3%和10%GLC血清处理均能显著下调PA刺激的肝细胞内Fabp1和Scd1的表达,且具有剂量依赖性的减少趋势;1%、3%和10%GLC血清处理均能显著上调PA刺激的肝细胞内Pparα的表达,且具有剂量依赖性的增加趋势。结论:小鼠给药后2 h的10%GLC血清是用于肝细胞脂肪变性药效观察的最佳血清干预浓度。

关键词：肝龙胶囊含药血清取血时间体积分数

不同干预手段改善神经炎症在治疗阿尔茨海默病中的效果分析

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：单江晖储超扬陈是燏林志成周钰愉方甜园张楚霞肖彪谢凯王清娟刘志涛李丽萍宁波大学医学部生理与病理学科宁波大学附属第一医院康复科宁波市康复医院

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是一种以进行性记忆减退、认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。目前尚无有效手段治疗AD，近年来从不同方面探索治疗AD的手段，其中以清除β淀粉样蛋白（amyloid β-protein， ... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是一种以进行性记忆减退、认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。目前尚无有效手段治疗AD，近年来从不同方面探索治疗AD的手段，其中以清除β淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）为靶点的药物治疗虽然在临床试验中取得突破性进展，但仍存在不良事件。神经炎症在AD的发病和进展中起着至关重要的作用。持续的神经炎症反应被认为是AD的第三大病理特征，可促进细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结形成，同时这些毒性物质又能加速神经炎症发展，形成恶性循环，加速疾病进展。通过改善神经炎症，从而打破神经炎症、Aβ斑块沉积、Tau缠结之间的反馈循环模式，可能成为一种治疗AD的有效途径。传统中草药如何首乌、姜黄，因其能够对抗神经炎症而被用于治疗AD；非甾体类抗炎药物布洛芬（Ibuprofen）、吲哚美辛（Indomethacin）等能降低体内炎症小体水平，服用非甾体类药物与AD低发病率存在关联；负载催产素的仿生纳米材料，具有抗吞噬作用，透过血脑屏障进入脑部持续释放催产素，发挥抗炎作用。间充质干细胞移植可降低神经炎症和抑制小胶质细胞活化，其分泌物不仅能改善神经炎症还具有多靶点综合治疗效果，可能更适于治疗AD。利用基因编辑技术靶向提高小胶质细胞中TREM2基因的表达，或应用Ab-T1、hT2AB等TREM2抗体，可改善小胶质细胞功能，进而降低神经炎症水平，是一种治疗AD的潜在方法。益生元治疗、粪菌移植治疗、抗生素治疗、饮食干预等能重塑肠道菌群组成，通过肠-脑机制缓解神经炎症，但以低聚甘露糖酸钠为主的药物目前尚存争议。运动干预和脑电刺激干预均可潜在减缓神经炎症，可延缓AD。本文聚焦于近年来药物治疗、基因治疗、干细胞治疗、肠道菌群治疗、运动干预以及脑电刺激等方面在改善神经炎症中作用，以期为未来通过干预神经炎症作为治疗AD的方向提供新的思路。

关键词：阿尔茨海默病药物治疗基因治疗肠道菌群治疗神经炎症物理干预干细胞治疗