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新型α-萘巯基氨基酸乙酯类LSD1抑制剂的构建、活性评价与分子模拟研究

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 295-302页

作者：李中华王真真秦婷婷王潘胡锴谢治深李立新张效威宋军营任伟宏马金莲河南中医药大学中医药科学院郑州450046 河南中医药大学第一附属医院检验科郑州450046

目的设计合成结构新颖的萘巯基氨基酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)抑制剂,评价其LSD1抑制活性与选择性,并通过分子对接和动力学模拟探讨结合机制。方法基于先导化合物3a与LSD1蛋白的结合模... 详细信息

目的设计合成结构新颖的萘巯基氨基酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)抑制剂,评价其LSD1抑制活性与选择性,并通过分子对接和动力学模拟探讨结合机制。方法基于先导化合物3a与LSD1蛋白的结合模式,在化合物结构中固定平面疏水性的萘环,同时引入具有亲水性的氨基片段,采用三组份一锅法构建α-萘巯基氨基酸乙酯小分子化合物。采用课题组自主构建的LSD1筛选平台测试化合物在5.0,1.0μmol·L^(-1)浓度下对LSD1的抑制率,测试活性最好的化合物的IC_(50)值及对MAO-A和MAO-B的抑制活性,并通过分子对接和动力学模拟研究其结合机制。结果共合成13个目标化合物,均对LSD1有很好的抑制作用,其中有9个化合物在1.0μmol·L^(-1)浓度下对LSD1抑制率>50.0%,且化合物3l活性最佳,IC_(50)值为0.17μmol·L^(-1),是阳性对照的174倍,对MAO-A和MAO-B有很好的选择性。分子对接和动力学模拟表明化合物3l通过多重作用与LSD1结合来抑制其活性。结论α-萘巯基氨基酸乙酯类结构可作为先导化合物或活性片段,为基于结构的药物设计进行后续LSD1抑制剂的设计打下良好基础。

关键词：组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1) 抑制剂分子对接动力学模拟

基于TLR4/NF-κB信号通路探究涤浊汤对高尿酸血症大鼠肠道菌群紊乱的调节作用

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中国微生态学杂志 2024年第1期36卷 10-17,28页

作者：王菲辛凯陈丽李珊珊李金凤河南中医药大学第三附属医院检验科河南南阳450000

目的探究TLR4/NF-κB信号通路能否成为涤浊汤调节高尿酸血症大鼠肠道菌群紊乱的机制。方法将70只SPF级雄性SD大鼠随机分为NC组、HUA组、DZTL组、DZTM组、DZTH组、阳性对照组和DZTH+LPS组,每组10只。检测大鼠血清中尿酸(SUA)、肌酐(Cr)... 详细信息

目的探究TLR4/NF-κB信号通路能否成为涤浊汤调节高尿酸血症大鼠肠道菌群紊乱的机制。方法将70只SPF级雄性SD大鼠随机分为NC组、HUA组、DZTL组、DZTM组、DZTH组、阳性对照组和DZTH+LPS组,每组10只。检测大鼠血清中尿酸(SUA)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、黄嘌呤氧化酶(XOD)和内毒素(LPS)水平。HE染色观察肾组织病理学变化;16S rDNA测序检测肠道菌群alpha多样性与肠道菌群群落结构;蛋白质印迹法检测肾组织中TLR4和p-NF-κB p65蛋白表达。结果与NC组相比,HUA组大鼠血清中SUA、Cr、BUN、XOD及LPS水平均显著升高(均P<0.05);与HUA组相比,DZTL组、DZTM组、DZTH组和阳性对照组大鼠血清中SUA、Cr、BUN、XOD、LPS水平以及Shannon指数、Sobs指数、Chao1指数、Ace指数均显著降低,DZTH组和阳性对照组变化最显著(均P<0.05);与DZTH组相比,DZTH+LPS组大鼠血清中SUA、Cr、BUN、XOD、LPS水平以及Shannon指数、Sobs指数、Chao1指数、Ace指数均显著升高(均P<0.05)。与NC组相比,HUA组厚壁菌门、放线菌门、梭状芽胞杆菌属、瘤胃菌属、乳杆菌属、颤螺菌属和双歧杆菌属相对丰度均显著降低,拟杆菌门、变形菌门、TM7菌门、拟杆菌属、产芽胞菌属和TM-3菌属相对丰度均显著升高(均P<0.05);与HUA组相比,DZTL组、DZTM组、DZTH组和阳性对照组厚壁菌门、放线菌门、梭状芽胞杆菌属、瘤胃菌属、乳杆菌属、颤螺菌属和双歧杆菌属相对丰度均显著升高,拟杆菌门、变形菌门、TM7菌门、拟杆菌属、产芽胞菌属和TM-3菌属相对丰度均显著降低(均P<0.05);与DZTH组相比,DZTH+LPS组厚壁菌门、放线菌门、梭状芽胞杆菌属、瘤胃菌属、乳杆菌属、颤螺菌属和双歧杆菌属相对丰度均显著降低,拟杆菌门、变形菌门、TM7菌门、拟杆菌属、产芽胞菌属和TM-3菌属相对丰度均显著升高(均P<0.05)。与NC组相比,HUA组大鼠肾组织中TLR4、p-NF-κB p65蛋白表达均显著增加(均P<0.01);与HUA组相比,DZTL组、DZTM组、DZTH组和阳性对照组肾组织中TLR4、p-NF-κB p65蛋白表达均显著降低(均P<0.01);DZTH组大鼠肾组织中TLR4、p-NF-κB p65蛋白表达和阳性对照组相比差异无统计学意义(P=0.559);与DZTH组相比,DZTH+LPS组大鼠肾组织中TLR4、p-NF-κB p65蛋白表达显著增加(P<0.01)。结论涤浊汤可改善高尿酸血症大鼠肠道菌群平衡状况,发挥抗高尿酸血症的作用,其作用机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路活化有关。

关键词： TLR4/NF-κB信号通路涤浊汤高尿酸血症肠道菌群

经典名方柴胡桂枝干姜汤的关键信息考证与临床运用分析

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中国实验方剂学杂志 2024年第12期30卷 136-146页

作者：王雪洁梁绿圆曹佳蕾刘澜李维笑王艺萍魏炳琦马丙祥史文丽河南中医药大学儿科医学院郑州450046 河南中医药大学中医学院郑州450000 河南中医药大学第一附属医院郑州450000

柴胡桂枝干姜汤临床疗效确切,自汉代至今广为流传记载,是一首被历代医家推崇的柴胡类方,已被收录于2023年8月国家中医药管理局公布的《古代经典名方目录(第二批)——汉族医药》。笔者采用文献计量学的方法,搜集并纳入明确记载方名及药... 详细信息

柴胡桂枝干姜汤临床疗效确切,自汉代至今广为流传记载,是一首被历代医家推崇的柴胡类方,已被收录于2023年8月国家中医药管理局公布的《古代经典名方目录(第二批)——汉族医药》。笔者采用文献计量学的方法,搜集并纳入明确记载方名及药物组成的柴胡桂枝干姜汤相关古籍文献数据共有37处,涉及中医古籍34部。该文从柴胡桂枝干姜汤的方源方名、组成、药物基原、剂量、制法用法、古今主治功效及临床应用分析等方面进行梳理考证。考证结果显示柴胡桂枝干姜汤出自汉代张仲景所著《伤寒论》,药物基原古今基本一致,古籍中药物剂量大多数与《伤寒论》所载用量一致,柴胡桂枝干姜汤功效为和解少阳,温化水饮。主治病证范围广泛,但总以太阳少阳枢机不利为主。该方现代应用范围涉及消化系统、呼吸系统、皮肤科、神经系统等,对于疑难杂症亦有良效。通过对柴胡桂枝干姜汤古籍文献的挖掘梳理,确定其关键信息,以期为经典名方的临床应用及新药研发提供科学参考。

关键词：柴胡桂枝干姜汤经典名方文献考证古今应用

基于“肾络癥瘕”探讨800例过敏性紫癜性肾炎儿童肾脏微观血瘀证与肾脏病理分级及相关理化指标的关系

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北京中医药大学学报 2024年第1期47卷 97-106页

作者：高敏丁樱吴瑞红任献青徐炎韩姗姗代彦林黄岩杰杨晓青徐闪闪河南中医药大学儿科医学院郑州450046 河南中医药大学第一附属医院儿科医院河南中医药大学第一附属医院信息科

目的探讨过敏性紫癜性肾炎(HSPN)患儿的肾脏微观血瘀证与肾脏病理分级及相关理化指标的关系。方法回顾性分析河南中医药大学第一附属医院800例HSPN患儿的病历资料,对其实验室指标(血常规、尿常规、凝血六项、肝功能)及肾脏病理指标进行... 详细信息

目的探讨过敏性紫癜性肾炎(HSPN)患儿的肾脏微观血瘀证与肾脏病理分级及相关理化指标的关系。方法回顾性分析河南中医药大学第一附属医院800例HSPN患儿的病历资料,对其实验室指标(血常规、尿常规、凝血六项、肝功能)及肾脏病理指标进行规范化梳理,根据肾脏病理微观病变指标判断肾脏血瘀证严重程度,将肾脏微观血瘀证分为脉络不和、死血凝着和肾内癥积3个类型。采用Spearman等级相关性、二元Logistic回归分析等方法分析肾脏微观血瘀证类型及肾内癥积型与实验室指标、肾脏病理指标的相关性。结果(1)不同中医证候下的肾脏微观血瘀证类型分布差异无统计学意义。(2)肾脏微观血瘀证不同类型的HSPN患儿的白蛋白、纤维蛋白原的含量及分级分布差异有统计学意义(均P<0.05)。(3)纤维蛋白原与肾内癥积形成的接受者操作特性(ROC)曲线下面积最大为0.594(95%CI为0.540~0.633,P<0.001);敏感度0.447,特异度0.725,约登指数0.172,对应切点的ROC曲线上的最佳临界值为3.755 g/L。(4)纤维蛋白原含量及肾脏病理国际小儿肾脏病研究组(ISKDC)分级、Bohle A分级均与肾内癥积积分呈正相关性(r=0.176,r=0.315,r=0.656;均P<0.001)。(5)纤维蛋白原含量及肾脏病理ISKDC分级、Bohle A分级也与肾脏微观血瘀证类型均呈正相关(r=0.157,r=0.377,r=0.429;均P<0.001)。结论肾脏微观血瘀证类型既能反映肾脏血瘀证的轻重,也能反映肾脏病理的轻重及远期预后。白蛋白指标和尿蛋白分级可反映肾脏微观血瘀证早期病变(脉络不和型);纤维蛋白原含量随肾脏微观血瘀证的加重而增加,主要反映其后期病变及肾内癥积指标的形成和强弱,可作为辅助判断HSPN患儿肾脏病理中出现不可逆病变的一项实验室指标。

关键词：过敏性紫癜性肾炎病理分级凝血指标血瘀纤维蛋白原

星形胶质细胞外囊泡在阿尔茨海默病中的研究进展

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中国生物工程杂志 2024年第6期44卷 33-40页

作者：陈义汝姚慧芳郝顺发钱仁义关运祥河南中医药大学第一附属医院脑病科郑州450000 河南中医药大学第一临床医学院郑州450046

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,大约占痴呆病例的70%,目前尚未发现治愈方法,仍然以对症治疗为主要治疗方案。星形胶质细胞外囊泡(ADEVs)中含有蛋白质、核... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,大约占痴呆病例的70%,目前尚未发现治愈方法,仍然以对症治疗为主要治疗方案。星形胶质细胞外囊泡(ADEVs)中含有蛋白质、核酸、脂质等多种成分,是一种细胞间通信的重要方式。ADEVs在生理条件下通过维持神经元活性、促进神经发生和增强突触可塑性等过程改善AD,在病理条件下参与促进神经炎症及抑制神经突生长等过程加剧AD病理。就ADEVs对AD发展的多方面影响进行综述,以期为ADEVs治疗AD的潜在用途提供理论依据。

关键词：星形胶质细胞细胞外囊泡阿尔茨海默病神经保护神经毒性

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肿瘤相关巨噬细胞功能极化与靶向策略研究进展

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第3期44卷 265-273页

作者：王贝李文博张旭冉任伟宏河南中医药大学第一临床医学院郑州450046 河南中医药大学第一附属医院检验科郑州450000

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中占比较高的免疫细胞。TAMs已被证明在TME的发展中起重要的免疫抑制作用,并促进肿瘤免疫逃逸、生长和转移。通过训练免疫(代谢重编程、... 详细信息

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中占比较高的免疫细胞。TAMs已被证明在TME的发展中起重要的免疫抑制作用,并促进肿瘤免疫逃逸、生长和转移。通过训练免疫(代谢重编程、表观遗传重塑)调控TAMs的功能极化,影响肿瘤的发生发展是当前的研究热点。因此,深入开展这一领域的研究不仅为免疫介导疾病的发病机制呈现更全面的视角,还可以为临床抗肿瘤免疫治疗提供新的策略。本综述概述了TAMs的起源,以及TAMs极化的表型和机制,就代谢重编程和表观遗传重塑对TAMs的调节机制进行了讨论,总结了两者对TAMs活化、极化的调控,以及TAMs在现阶段临床中的研究进展,以期为开发新的免疫预防和治疗策略提供参考。

关键词：肿瘤微环境肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程表观遗传重塑功能极化

经典名方金铃子散关键信息考证与现代研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：王怡珍梁绿圆曹佳蕾刘宜杭马荣泽张正绍唐箐魏炳琦黄憧羿万和伽马丙祥史文丽河南中医药大学第一附属医院儿科医院河南中医药大学儿科医学院河南中医药大学中医学院河南中医药大学针推学院

金铃子散是治疗痛证的常用方剂，首见于金朝刘完素《素问病机气宜保命集》，该方由川楝子、延胡索2味组成，组方精炼小巧，临床疗效确切，被收录于《古代经典名方目录（第二批）——汉族医药》中。该文采用文献计量学的方法，对金铃子... 详细信息

金铃子散是治疗痛证的常用方剂，首见于金朝刘完素《素问病机气宜保命集》，该方由川楝子、延胡索2味组成，组方精炼小巧，临床疗效确切，被收录于《古代经典名方目录（第二批）——汉族医药》中。该文采用文献计量学的方法，对金铃子散的方名源流、方药组成、药物基原、剂量、煎服法、古今主治功效等方面进行整理。本研究共搜集金铃子散相关古籍文献数据209条，筛选出有效数据49条，涉及中医古籍45部。考证结果发现，金铃子散方名最早见于南宋杨倓的《杨氏家藏方》，金铃子散源流发展为“一源三岐”，主线以金朝刘完素《素问病机气宜保命集》所载金铃子散顺传至今，3条支线虽方名均为金铃子散，但方药配伍组成、功用主治皆与刘氏金铃子散不同，属金铃子散类方，亦收录并进行论述。金铃子散药物基原与炮制方面建议川楝子使用楝科植物川楝M. toosendan的干燥成熟果实，生用净制，可去核。罂粟科植物延胡索C. yanhusuo的干燥块茎，除去杂质，洗净，干燥。以金代度量衡标准折算现代用法用量，建议川楝子41.3g、延胡索41.3g，每次服用12.39g。2味药制成细末，并以适量酒调药末服用，不宜饮酒者亦可选用温水调服。金铃子散具有疏肝泄热、活血止痛之功，古籍中记载多主治厥热心痛、心腹痛、胁痛、疸、疝等疾病，现代研究发现，金铃子散加减临床应用于消化、妇科、皮肤、生殖系统等疾病的治疗，尤其在治疗胃脘痛、痛经、带状疱疹等方面应用较为普遍。通过对金铃子散古籍文献的挖掘梳理，确定其关键信息，以期为经典名方金铃子散的临床应用、成方制剂及新药研发提供理论参考。

关键词：金铃子散经典名方文献考证古今应用

出血性卒中复发相关危险因素分析及预测模型的构建与验证

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现代预防医学 2024年第1期51卷 21-26+54页

作者：董稳悦赵文举徐慧娜刘向哲河南中医药大学河南中医药大学第一附属医院

目的探讨出血性卒中患者复发相关危险因素，并构建相应风险预测模型，为降低出血性卒中复发率提供参考。方法纳入2020年1月1日—2022年12月31日河南中医药大学第一附属医院脑病科收治的出血性卒中患者为研究对象，以是否复发出血性卒... 详细信息

目的探讨出血性卒中患者复发相关危险因素，并构建相应风险预测模型，为降低出血性卒中复发率提供参考。方法纳入2020年1月1日—2022年12月31日河南中医药大学第一附属医院脑病科收治的出血性卒中患者为研究对象，以是否复发出血性卒中为因变量，收集患者的临床资料，探讨出血性卒中患者复发相关危险因素；采用随机分组法将原始数据分为建模队序列及验证序列，建模序列进行单因素、多因素分析及模型构建，用C指数、ROC曲线、标准曲线及临床决策曲线评估模型的区分度、准确性和临床效用；验证序列对模型的预测准确性进行验证。结果共纳入出血性卒中患者1 571例，其中再发出血性卒中253例，初发出血性卒中1 318例，构建原始数据集，以7:3原始数据集随机分为建模序列与验证序列。Logistic回归分析显示，病程(OR=3.548,95%CI:2.852～4.415)、吸烟(OR=1.499,95%CI:1.136～1.978)、饮酒(OR=3.330,95%CI:2.356～4.709)、男性(OR=1.424,95%CI:1.006～2.016)、高脂血症(OR=4.372,95%CI:2.227～8.584)、脑梗死(OR=2.254,95%CI:1.294～3.928)、高密度脂蛋白胆固醇(OR=2.034,95%CI:1.220～3.389)、凝血酶原时间(OR=1.103,95%CI:1.004～1.211)、同型半胱氨酸(OR=1.03,95%CI:1.014～1.047)是出血性卒中患者复发的相关影响因素，据此建立风险预测模型。该模型在建模序列及验证序列ROC曲线下面积分别为0.834(95%CI:0.810～0.859)和0.842(95%CI:0.804～0.880)，标准曲线均具有较强一致性，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验的结果分别为P=0.900和P=0.736，临床决策曲线阈值分别为<0.9和<0.95,表明模型具有较高区分度、校准度及临床效用。结论病程、吸烟、饮酒、性别、高脂血症、脑梗死、高密度脂蛋白胆固醇、凝血酶原时间、同型半胱氨酸是出血性卒中的独立危险因素，本研究所建立的风险预测模型，可及时识别出血性卒中复发高危患者，预防不良事件发生，有望在临床中进行推广。

关键词：出血性卒中复发危险因素预测模型

经典名方柴胡桂枝干姜汤的古今文献考证与临床运用分析

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：王雪洁梁绿圆曹佳蕾刘澜李维笑王艺萍魏炳琦马丙祥史文丽河南中医药大学第一附属医院河南中医药大学中医学院河南中医药大学儿科医学院

柴胡桂枝干姜汤临床疗效确切，自汉代至今广为流传记载，是小柴胡汤加减应用中一首被历代医家推崇的经典名方，已被收录于2023年8月国家中医药管理局公布的《古代经典名方目录（第二批）——汉族医药》。笔者采用文献计量学的方法，搜... 详细信息

柴胡桂枝干姜汤临床疗效确切，自汉代至今广为流传记载，是小柴胡汤加减应用中一首被历代医家推崇的经典名方，已被收录于2023年8月国家中医药管理局公布的《古代经典名方目录（第二批）——汉族医药》。笔者采用文献计量学的方法，搜集柴胡桂枝干姜汤相关古籍文献数据共246条，涉及中医古籍34部，明确记载方名及药物组成的有37处。该文从柴胡桂枝干姜汤的方源方名、组成、药物基原、剂量、制法用法、古今主治功效及临床应用分析等方面进行梳理考证。考证结果显示柴胡桂枝干姜汤出自汉代张仲景所著《伤寒论》，药物基原古今基本一致，古籍中药物剂量大多数与《伤寒论》所载用量一致，柴胡桂枝干姜汤功效为和解少阳，温化水饮。主治病症范围广泛，但总以太阳少阳枢机不利为主。该方现代应用范围涉及消化系统、呼吸系统、皮肤科、神经系统等，对于疑难杂症亦有良效。通过对柴胡桂枝干姜汤古籍文献的挖掘梳理，确定其关键信息，以期为经典名方的临床应用及新药研发提供科学参考。

关键词：柴胡桂枝干姜汤经典名方文献考证古今应用