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天然产物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化的研究进展

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 619-624页

作者：朱武嫦莫孝成苏宏梅韦锦斌广西医科大学药学院药理学教研室广西南宁530021

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关... 详细信息

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关键因素。在肝损伤的过程中,HSCs能够活化并向肌成纤维细胞转化进而产生过量的ECM。炎症和氧化应激在HSCs的激活中发挥重要作用,而HSCs凋亡则有利于肝纤维化的消退。抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)信号通路可降低炎症反应、氧化应激,诱导HSCs凋亡,从而改善肝纤维化。来源于植物的天然产物,包括黄酮类和萜类可以抑制PI3K信号通路,对肝纤维化的发生发展起到抑制作用。该文旨在综述PI3K信号通路在肝纤维化中的作用,总结近年来黄酮类化合物和萜类化合物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化作用的证据,为进一步开发能有效防治肝纤维化的药物提供参考。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 PI3K信号通路天然产物黄酮类化合物萜类化合物

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荆条的化学成分研究

沈阳医学院学报 2024年第4期26卷 400-403页

作者：张梓萌金戈胡苹沈阳医学院药学院辽宁沈阳110034 沈阳医学院药学院药理学教研室辽宁沈阳110034

目的:研究荆条(*** ***)的化学成分。方法:采用溶剂萃取法,硅胶、ODS、Sephadex LH-20以及半制备型HPLC等多种柱色谱分离方法进行分离纯化,通过理化常数测定、波谱数据分析鉴定化合物的结构。结果:从荆条叶、种子的95%乙醇提取物中分离... 详细信息

目的:研究荆条(*** ***)的化学成分。方法:采用溶剂萃取法,硅胶、ODS、Sephadex LH-20以及半制备型HPLC等多种柱色谱分离方法进行分离纯化,通过理化常数测定、波谱数据分析鉴定化合物的结构。结果:从荆条叶、种子的95%乙醇提取物中分离得到5个化合物,分别鉴定为5,4'-二羟基-3,6,7-三甲氧基黄酮、5,4'-二羟基-3,6,7,8-四甲氧基黄酮、对羟基苯甲醛、对羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯。结论:通过对荆条的化学成分进行研究,丰富了荆条的化学组成及其可能发挥药效的物质基础。

关键词：荆条牡荆属 5,4'-二羟基-3,6,7-三甲氧基黄酮 5,4'-二羟基-3,6,7,8-四甲氧基黄酮对羟基苯甲酸甲酯

细胞焦亡与药物治疗及免疫治疗在胶质母细胞瘤中的研究进展

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 287-294页

作者：唐科黄妮谭亲友桂林医学院附属医院临床药学与临床药理学教研室广西桂林541001 桂林医学院药学院广西桂林541001 中美健康与疾病脂质研究中心广西桂林541001

细胞焦亡是一种由焦孔素家族介导的炎性细胞死亡方式,能够促进炎性介质的释放从而活化肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的NK细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞群发挥调控免疫抗肿瘤作用。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最严... 详细信息

细胞焦亡是一种由焦孔素家族介导的炎性细胞死亡方式,能够促进炎性介质的释放从而活化肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的NK细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞群发挥调控免疫抗肿瘤作用。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最严重、最恶性的胶质瘤,被诊断GBM的患者中位生存期<2年,并且由于血脑屏障的存在导致药物难以抵送至脑部从而影响药物抗GBM的作用。因此探索新的措施及机制来治疗GBM是十分重要的。GBM具有复杂的TME,其TME中存在大量的免疫细胞群,然而这些免疫细胞群往往受到GBM的影响处于免疫抑制状态。细胞焦亡作为一种能够激活免疫的细胞死亡方式,具有活化机体的免疫帮助逆转TME免疫抑制的作用。本综述以细胞焦亡为出发点阐述细胞焦亡与免疫系统之间的关系、细胞焦亡如何影响GBM的TME的免疫细胞群以及细胞焦亡途径在GBM治疗中的药物研究新进展,为未来临床治疗GBM提供新的方向和策略。

关键词：细胞焦亡胶质母细胞瘤免疫治疗肿瘤微环境

生命早期6:2 Cl-PFESA暴露对子代小鼠海马AMPA受体基因表达的影响

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环境与职业医学 2024年第5期41卷 552-559页

作者：王瑞文姚雅平蔡景双曲芙林金晓霞沈阳医学院公共卫生学院职业卫生与职业医学教研室辽宁沈阳110034

[背景]6:2氯代多氟醚基磺酸(6:2 Cl-PFESA)具有十分强大的生物蓄积性和胎盘屏障穿透力,还可穿过血脑屏障。然而,其生命早期暴露对子代产生神经发育毒性的机制尚为未知。[目的]通过建立6:2 Cl-PFESA暴露动物模型,探究生命早期6:2 Cl-PFES... 详细信息

[背景]6:2氯代多氟醚基磺酸(6:2 Cl-PFESA)具有十分强大的生物蓄积性和胎盘屏障穿透力,还可穿过血脑屏障。然而,其生命早期暴露对子代产生神经发育毒性的机制尚为未知。[目的]通过建立6:2 Cl-PFESA暴露动物模型,探究生命早期6:2 Cl-PFESA暴露对仔鼠生长发育及海马α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体基因表达的影响。[方法]将30只昆明种孕鼠随机分为对照组以及2、10、50和250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组,从受孕第1天开始以自由饮水方式暴露相应剂量的6:2 Cl-PFESA,至泌乳结束。仔鼠于出生后(PND)第21天断乳,通过自由饮水方式继续进行6:2 Cl-PFESA暴露。记录仔鼠出生体重和体长作为本次实验基础数据。各组仔鼠于PND7、PND21和PND35分别麻醉后处死,取脑组织并剥离海马,透射电镜观察神经元突触超微结构,实时荧光逆转录聚合酶链式反应法检测AMPA受体GluR1、GluR2和GluR3的基因表达变化情况。PND35仔鼠于处死前进行Morris水迷宫实验观察仔鼠空间学习记忆能力情况。[结果]10、50、250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组仔鼠的出生体重和体长分别为(2.23±0.36)、(1.92±0.20)、(1.88±0.31)g和(33.73±0.98)、(32.91±1.30)、(32.52±2.07)mm,均低于对照组(2.78±0.35)g和(36.46±2.34)mm(P<0.05)。PND35仔鼠Morris水迷宫结果显示:定位航行实验第4天的250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组、第5天的10、50以及250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组仔鼠较比对照组逃避潜伏期延长(P<0.05);空间探索实验中,50和250μg·L^(-1)6:2 ClPFESA暴露组仔鼠的穿越平台次数、250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组仔鼠的目标象限停留时间与对照组相比均减少(P<0.05)。经透射电镜观察发现:PND35的250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组与对照组相比,仔鼠突触后致密物变薄、突触间隙增宽。不同发育阶段的250μg·L^(-1)6:2Cl-PFESA暴露组仔鼠海马中GluR1、GluR2和GluR3的mRNA表达水平与对照组相比均下降(P<0.05);除了PND7的2μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组以外,发育早期6:2 Cl-PFESA暴露可以对各阶段仔鼠海马中GluR1、GluR2和GluR3的mRNA表达水平产生不同程度的抑制作用(P<0.05)。其中,发育早期6:2 Cl-PFESA暴露使仔鼠海马GluR1和GluR2 mRNA的表达水平在PND7时下降最多;暴露组仔鼠海马中GluR3 mRNA的表达水平在PND21时呈现最大抑制效应;而暴露组仔鼠海马GluR1、GluR2和GluR3 mRNA的表达水平均在PND35下降最少。[结论]生命早期6:2 Cl-PFESA暴露会影响仔鼠的生长发育,改变仔鼠海马突触结构,降低其学习记忆能力,这可能与其在各发育阶段中对仔鼠海马AMPA受体亚基GluR1、GluR2和GluR3基因表达水平的抑制作用有关。

关键词： α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体 6:2氯代多氟醚基磺酸神经发育毒性突触可塑性学习记忆

LncRNA-CCRR通过调控UBA6影响钠通道泛素化进而调控心梗后心律失常

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中国药理学通报 2024年第8期40卷 1437-1446,F0001页

作者：孙飞涵李聃宁杨华王圣洁罗惠珊郭建军宣立娜孙丽华哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染... 详细信息

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染4周后结扎冠状动脉左前降支12 h构建小鼠急性心肌梗死模型,程序性电刺激检测心律失常发生率。将lncRNA-CCRR过表达/敲减腺相关病毒、阴性对照转染至原代乳鼠心肌细胞中,缺氧12 h。FISH检测lncRNA-CCRR表达,Western blot和实时荧光定量PCR检测Na_(v)1.5和UBA6蛋白以及Na_(v)1.5的mRNA表达,免疫荧光检测Na_(v)1.5和UBA6表达,RIP检测lncRNA-CCRR与UBA6作用关系,全细胞膜片钳检测细胞CCRR过表达及敲减后I_(Na)电流密度。结果心梗小鼠心肌梗死边缘区lncRNA-CCRR表达降低,心律失常发生率升高,CCRR和Na_(v)1.5 mRNA表达下调,Na_(v)1.5蛋白表达下调,UBA6蛋白表达上调;过表达CCRR可逆转上述变化。转染AAV-CCRR可逆转缺氧后下调的CCRR和Na_(v)1.5 mRNA水平,改善Na_(v)1.5和UBA6蛋白表达,且lncRNA-CCRR与UBA6蛋白具有相互结合作用;转染AAV-CCRR后I_(Na)密度增加;转染AAV-si-CCRR后I_(Na)密度降低。结论心梗后lncRNA-CCRR表达降低;lncRNA-CCRR可通过抑制UBA6,增加Na_(v)1.5蛋白表达和I_(Na)电流密度改善心梗后心律失常。

关键词：心肌梗死 lncRNA-CCRR UBA6 钠通道泛素化心律失常

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DAAO在砷暴露致仔鼠学习记忆损害中的作用

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中华地方病学杂志 2024年第6期43卷 440-445页

作者：金晓霞孙佳麒王欢王艳沈阳医学院公共卫生学院职业卫生与职业医学教研室沈阳

目的探究D-氨基酸氧化酶(D-amino acid oxidase, DAAO)在砷暴露致仔鼠学习记忆损害中的作用。方法将18只昆明种妊娠小鼠采用随机数字表法分为未处理组(蒸馏水, n = 6)和染砷组[饮用水中含60 mg/L亚砷酸钠(NaAsO2), n = 12], 自由饮水;... 详细信息

目的探究D-氨基酸氧化酶(D-amino acid oxidase, DAAO)在砷暴露致仔鼠学习记忆损害中的作用。方法将18只昆明种妊娠小鼠采用随机数字表法分为未处理组(蒸馏水, n = 6)和染砷组[饮用水中含60 mg/L亚砷酸钠(NaAsO2), n = 12], 自由饮水;自妊娠第1天至仔鼠断乳前经母鼠染砷, 仔鼠断乳后至实验结束以自由饮水方式染砷。仔鼠出生后6周, 根据母鼠的组别, 将染砷组仔鼠分为NaAsO2组和NaAsO2 + DAAO抑制剂6-氯苯并[d]异恶唑-3-醇(6-chlorobenzo[d]isoxazol-3-ol, CBIO)组, 未处理组仔鼠为对照组;对照组和NaAsO2组仔鼠腹腔注射0.5%羧甲基纤维素钠, NaAsO2 + CBIO组仔鼠腹腔注射60 mg/kg CBIO, 连续干预2周。干预结束后, 采用Y迷宫实验测定仔鼠空间学习记忆能力;仔鼠经心脏灌流后取脑组织, 并分离海马, 经苏木素-伊红(hematoxylin-eosin, HE)染色观察仔鼠海马组织神经细胞形态;超高效液相串联三重四级杆质谱法测定D-丝氨酸含量;实时荧光定量PCR测定突触素(synaptophysin, SYP), 突触小体相关蛋白25(synaptosomal-associated protein 25, SNAP25), 突触后致密物95(postsynaptic density 95, PSD95), DAAO和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)亚基NR1、NR2A、NR2B mRNA水平。结果对照组、NaAsO2组、NaAsO2 + CBIO组仔鼠Y迷宫实验交替反应率[(58.06 ± 3.78)%、(48.61 ± 5.75)%、(56.25 ± 6.76)%]比较, 差异有统计学意义(F = 4.87, P = 0.023), 且NaAsO2组明显低于对照组和NaAsO2 + CBIO组(均P < 0.05)。HE染色结果显示, 对照组仔鼠海马组织CA1、CA3区神经细胞数量较多, 状态良好;NaAsO2组神经细胞数量较少, 形态不规则, 细胞形态轮廓不清晰;NaAsO2 + CBIO组神经细胞数量较多, 细胞轮廓有所改善, 组织损伤减轻。对照组、NaAsO2组、NaAsO2 + CBIO组仔鼠海马D-丝氨酸含量及SYP、SNAP25、PSD95、DAAO、NR1、NR2A、NR2B mRNA水平比较, 差异均有统计学意义(F = 5.41、4.41、10.16、7.60、6.98、5.63、6.53、4.33, P = 0.017、0.031、0.002、0.005、0.007、0.015、0.009、0.033);其中, NaAsO2组仔鼠海马D-丝氨酸含量和SYP、SNAP25、PSD95、NR1、NR2B mRNA水平均明显低于对照组和NaAsO2 + CBIO组, NR2A mRNA水平明显低于对照组, DAAO mRNA水平明显高于对照组和NaAsO2 + CBIO组(均P < 0.05)。结论砷暴露能够损害仔鼠学习记忆能力, 降低海马D-丝氨酸含量以及NMDAR亚基和突触相关基因转录水平, 上调DAAO转录水平;而抑制DAAO可使D-丝氨酸含量以及NMDAR亚基和突触相关基因转录水平升高, 改善砷暴露所致的仔鼠学习记忆能力损害。

关键词：砷中毒 D-丝氨酸 D-氨基酸氧化酶 N-甲基-D-天冬氨酸受体

顺铂诱导肾损伤模型在C57BL/6小鼠J和N亚型中的差异性研究

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 792-797页

作者：王婵邱会琴唐亚婷朱方媛范彦英杨彩红山西医科大学基础医学院药理学教研室山西太原030001

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1))... 详细信息

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1)),隔天给药,持续2周,记录小鼠体重变化、存活率;检测Scr、BUN和β2-MG评价肾功能;HE、Masson和PAS染色法观察肾皮质病理改变。IL-6、IL-1β和IL-18等炎症因子检测顺铂导致的肾脏炎症反应。结果与Control组相比,CDDP组两种亚系小鼠Scr、BUN和β2-MG均明显升高;组织学结果显示肾小管损伤,胶原纤维化和糖原沉积均增加;IL-6、IL-1β和IL-18炎症因子含量和肾皮质蛋白表达均明显升高。C57BL/6N与C57BL/6J系小鼠比较,C57BL/6N系小鼠肾功能指标Scr和BUN均值明显偏高(P<0.01),组织学评分各病理损伤较C57BL/6J亚系小鼠明显偏高,反映纤维化的Masson染色差异具有统计学意义(P<0.01);IL-6、IL-1β和IL-18均值明显偏高,但差异无统计学意义。结论C57BL/6 J和N亚型小鼠均可使用顺铂诱导成功肾损伤模型,相比于C57BL/6J小鼠,C57BL/6N亚系小鼠在肾功能、组织学以及炎症因子等方面损伤明显,提示C57BL/6N亚系小鼠更适于作为药物或者其他肾功能损伤模型的建立。

关键词：顺铂亚急性肾损伤 C57BL/6亚系炎症因子 IL-6 IL-1β IL-18

中药单体基于炎症机制治疗糖尿病肾病的研究进展

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海南医学院学报 2024年第3期30卷 225-230页

作者：韩汶龙秦嘉萍蔺可欣刘嫱海南医学院药理学教研室海南海口571199

随着糖尿病发病率的增加,糖尿病肾病(DKD)成为世界范围内慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的主要原因。然而,目前的药物治疗以控制血糖和抑制肾素-血管紧张素系统为主,并不能有效防止DKD的进展。最近的研究表明,慢性低级别炎症和免疫系统... 详细信息

随着糖尿病发病率的增加,糖尿病肾病(DKD)成为世界范围内慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的主要原因。然而,目前的药物治疗以控制血糖和抑制肾素-血管紧张素系统为主,并不能有效防止DKD的进展。最近的研究表明,慢性低级别炎症和免疫系统的激活在DKD的发生和发展中起着至关重要的作用。了解DKD进展中的炎症级联及其机制将有助于识别新的潜在靶点,并有助于设计创新的基于抗炎的治疗策略。近年来,越来越多的证据表明,中药从治疗炎症方面可延缓终末期肾脏疾病的进展。本文基于炎症机制,综述了中药单体对DKD肾脏损伤相关的保护作用,为治疗炎症疾病的新药研发及相关机制研究提供了新的思路。

关键词：糖尿病肾病炎症中药单体

8-型磷酸二酯酶抑制剂PF-04957325对冈田酸诱导阿尔茨海默病小鼠认知障碍的改善作用及机制

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中国药理学通报 2024年 1719-1726页

作者：吕玉丽郭天洋仇念壮张汉霆王浩山东第一医科大学药理学研究所青岛大学药学院药理教研室

目的探讨磷酸二酯酶8 （phosphodiesterase 8,PDE8）抑制剂PF-04957325对冈田酸（okadaic acid,OA）诱导阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨。方法选取21只2月龄雄性C57BL... 详细信息

目的探讨磷酸二酯酶8 （phosphodiesterase 8,PDE8）抑制剂PF-04957325对冈田酸（okadaic acid,OA）诱导阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨。方法选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1)。模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA（每侧50 ng）诱导AD模型,注射OA 2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d。给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达。结果与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短（P<0.01）,水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少（P <0.05）,表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少（P <0.05）、悬尾不动时间明显增加（P <0.01）,提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤。与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高（P <0.01）、PDE8 A及PDE8 B蛋白表达量明显增加（P<0.01）、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低（P <0.05）,给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低（P<0.01）、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低（P<0.01）、p-PKA/PKA、p-CRE B/CREB和BDNF蛋白表达量明显升高（P<0.01）。结论 PDE8抑制剂PF-04957325能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用。作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关。

关键词：磷酸二酯酶 PDE8抑制剂阿尔茨海默病学习记忆 Tau蛋白冈田酸