8-型磷酸二酯酶抑制剂PF-04957325对冈田酸诱导阿尔茨海默病小鼠认知障碍的改善作用及机制

作     者：吕玉丽 郭天洋 仇念壮 张汉霆 王浩 

作者机构：山东第一医科大学药理学研究所 青岛大学药学院药理教研室 

出 版 物：《中国药理学通报》 (Chinese Pharmacological Bulletin)

年 卷 期：2024年

页      面：1719-1726页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(No82073827) 

主　　题：磷酸二酯酶 PDE8抑制剂 阿尔茨海默病 学习记忆 Tau蛋白 冈田酸 

摘      要：目的 探讨磷酸二酯酶8 （phosphodiesterase 8,PDE8）抑制剂PF-04957325对冈田酸（okadaic acid,OA）诱导阿尔茨海默病（Alzheimer s disease,AD）小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨。方法 选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1)。模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA（每侧50 ng）诱导AD模型,注射OA 2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d。给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达。结果与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短（P0.01）,水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少（P 0.05）,表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少（P 0.05）、悬尾不动时间明显增加（P 0.01）,提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤。与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高（P 0.01）、PDE8 A及PDE8 B蛋白表达量明显增加（P0.01）、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低（P 0.05）,给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低（P0.01）、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低（P0.01）、p-PKA/PKA、p-CRE B/CREB和BDNF蛋白表达量明显升高（P0.01）。结论 PDE8抑制剂PF-04957325能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用。作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关。