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基于DNA损伤应答的肝细胞癌预后基因筛选和预后模型构建

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右江民族医学院学报 2024年第1期46卷 24-31页

作者：曹骏张豪郭泽皓王小燕李康智莫之婧桂林医学院智能医学与生物技术学院广西桂林541199 广西高校生物化学与分子生物学重点实验室广西桂林541199

目的筛选差异表达的DDR相关基因(differential expressed-DNA damage response associated genes,DEDDR)构建肝细胞癌(HCC)预后模型。方法使用limma R软件包从TCGA-LIHC数据集中筛选HCC样本和正常样本之间的差异表达基因(DEGs),将其与276个DDR基因取交集获得差异表达DEDDR。通过单因素Cox分析和Lasso回归分析以确定DEDDR预后模型,ROC曲线评估模型的准确性。单因素、多因素Cox回归分析DEDDR预后模型风险评分是否为HCC的预后独立危险因素,并采用国际癌症基因组联盟(ICGC)中LIHC数据作为外部数据进行验证。最后对low-DEDDR组和high-DEDDR组进行GSEA和免疫浸润分析。结果1361个DEGs与276个DDR基因取交集获得25个DEDDR,Lasso回归分析得到4个DEDDR(TTK、NSMCE2、NUDT1、NEIL3)用于构建预后模型。low-DEDDR组比high-DEDDR组患者具有更高的生存率。ROC曲线显示该模型预测HCC患者1年、2年和3年生存率的AUC值分别为0.77、0.70和0.68;单因素和多因素Cox回归分析结果显示DEDDR预后模型风险评分是HCC患者的独立预后危险因素,且其AUC值高于其他临床病理特征,ICGC中LIHC数据进一步验证了该模型的准确性和临床适用性较好。GSEA分析显示high-DEDDR组主要富集细胞周期、细胞衰老、DNA复制等信号通路,此外high-DEDDR组中2型辅助性T细胞(Th2)丰度更高,而嗜酸性粒细胞丰度更低。结论DEDDR预后模型在预测HCC患者的预后方面具有较好的表现,可为评估HCC患者预后、识别高危患者提供参考。

关键词： DNA损伤肝肿瘤预后

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衰老与电离辐射损伤的关系进展

生命科学 2024年第6期36卷 777-786页

作者：丁旭东樊赛军路璐中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

衰老是人体的正常生命现象,其过程会伴随着多种器官和系统功能的下降,进而引起相关疾病的发生。细胞衰老作为衰老的关键因素之一,在衰老过程中具有重要意义。随着科学技术的不断进步,医学影像已经成为全球最大的人造辐射源,放射治疗作... 详细信息

衰老是人体的正常生命现象,其过程会伴随着多种器官和系统功能的下降,进而引起相关疾病的发生。细胞衰老作为衰老的关键因素之一,在衰老过程中具有重要意义。随着科学技术的不断进步,医学影像已经成为全球最大的人造辐射源,放射治疗作为恶性肿瘤的辅助治疗手段之一,在杀伤肿瘤细胞的同时也对正常器官组织造成损伤。电离辐射通过诱导DNA损伤改变细胞状态,导致细胞坏死、凋亡或衰老。因此,衰老与电离辐射损伤存在着联系。本综述主要论述了个体衰老和细胞衰老与辐射损伤的关系,总结了在不同组织器官中衰老和辐射损伤的相关机制,旨在为今后开展相关研究奠定基础,以更充分了解辐射对高龄人群的损伤机制。

关键词：衰老细胞衰老电离辐射损伤

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防治辐射旁效应的中药研究进展

中药药理与临床 2024年

作者：陈亚萍卓淇泓张尚祖李洋洋师亮亮王佳伟王帅哲陈琰魏本君张利英甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究重点实验室甘肃中医药大学敦煌医学与转化教育部重点实验室甘肃中医药大学甘肃省中医方药挖掘与创新转化重点实验室

尽管放射治疗是癌症治疗中的重要有效方法之一，但是辐射旁效应的发生阻碍放疗进程、危害预后。辐射旁效应是放疗时辐射靶区域以外的正常组织产生的损伤效应，是二次癌症发生的危险因素，也是临床防治重难点。由于中药具有“多点显效、... 详细信息

尽管放射治疗是癌症治疗中的重要有效方法之一，但是辐射旁效应的发生阻碍放疗进程、危害预后。辐射旁效应是放疗时辐射靶区域以外的正常组织产生的损伤效应，是二次癌症发生的危险因素，也是临床防治重难点。由于中药具有“多点显效、协同增效”的优点，在疾病治疗过程中发挥重要作用，因此本文重点总结了防治辐射旁效应中药复方以及中药有效成分，并且根据辐射旁效应发病机制总结了防治辐射旁效应的潜在中药，为临床防治辐射旁效应损伤提供一定的线索。

关键词：辐射旁效应中药复方中药有效成分

高通量测序揭示原发性胆汁性胆管炎患者的T细胞受体图谱特征

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中国肝脏病杂志（电子版） 2024年第1期16卷 38-44页

作者：刘珍玉张俊宁杨雪丽王广宇侯显良桂林医学院第二附属医院广西慢性病代谢重塑与智能医学工程重点实验室中心实验室广西桂林541199

目的揭示原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)患者T细胞受体(T cell receptor,TCR)图谱特征,并揭示大肠埃希菌(Escherichia coli,***)的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基(pyruvate dehydrogenase complex E2,PDC-E2)抗原在PBC疾病的分子模拟机制。方法采用多重聚合酶链反应和免疫组库测序技术分析PBC患者和健康对照者的CD4^(+)和CD8^(+)记忆性TCRβ链互补决定区3(complementarity determining region 3,CDR3)序列的多样性、氨基酸组成及疏水性、共有CDR3序列。体外诱导和扩增人PDC-E2_(163-176)(人PDC-E2)抗原相关T细胞和*** PDC-E2_(31-44/134-147/235-248)(*** PDC-E2)抗原相关T细胞,通过免疫组库测序技术鉴定人(和***)PDC-E2抗原相关TCRβCDR3图谱,并分析其丰度变化。结果PBC患者组和健康对照组间的CD4^(+)记忆性T细胞、CD8^(+)记忆性T细胞TCRβCDR3免疫图谱多样性相似,D50指数[CD4^(+)记忆性T细胞:0.028±0.019比0.034±0.015;CD8^(+)记忆性T细胞:(1.86±2.70)×10^(-3)比(4.62±3.89)×10^(-4)]、Shannon指数(CD4^(+)记忆性T细胞:9.473±1.346比9.734±0.933;CD8^(+)记忆性T细胞:6.197±1.519比5.436±1.629)、Gini指数(CD4^(+)记忆性T细胞:0.786±0.048比0.760±0.036;CD8^(+)记忆性T细胞:0.920±0.047比0.939±0.025)等差异均无统计学意义(P均>0.05)。PBC组和健康对照组CD4^(+)记忆性T细胞和CD8^(+)记忆性T细胞间共有CDR3序列百分比差异无统计学意义[(6.47±1.43)%比(6.21±3.18)%;t=-0.21,P=0.84]。健康对照组和PBC组中序列长度为13、14、15的CDR3分子第6位和第7位氨基酸的组成频率中部分存在显著差异,疏水氨基酸组成频率近似。通过细胞培养和免疫组库测序鉴定了一系列人PDC-E2和*** PDC-E2抗原刺激后丰度显著上升的TCR序列。结论该研究鉴定出PBC疾病的TCR图谱特征,从TCR这个新视角阐述了***在PBC疾病中的分子模拟机制。

关键词：原发性胆汁性胆管炎 T细胞受体高通量测序丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基

内质网应激、自噬与凋亡在斑蝥素致大鼠肝毒性中的作用

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 156-165页

作者：何天目陈宽熊丽娟林可欣陆椗瑒李晓飞张建永遵义医科大学基础医学院基础药理教育部重点实验室特色民族药教育部国际合作联合实验室贵州医科大学基础医学院遵义医科大学药学院基础药理教育部重点实验室特色民族药教育部国际合作联合实验室

目的探讨斑蝥素(cantharidin,CTD)致大鼠药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的毒理学机制。方法采用不同剂量CTD(0.0614,0.0921,0.1841 mg·kg^(-1))连续灌胃SD大鼠28 d,检测肝脏指数和血清肝功能指标,HE染色评估肝脏病理变化。进一步采用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、自噬和细胞凋亡通路蛋白。结果CTD干预后肝脏指数显著升高,生化指标ALT、AST、LDH、ALP和T-Bil显著升高,且呈剂量依赖性,肝脏组织出现结构破坏和中央静脉扩张等病理变化;GRP78、CHOP、ATF4、Beclin-1、LC3、Caspase-3、Caspase-8和Bax/Bcl-2的蛋白表达水平显著升高。分子对接结果显示,GRP78、ATF4和Beclin-1与CTD对接结果良好。结论CTD可激活大鼠ERS,进一步激活自噬,诱导下游凋亡,研究结果可为CTD诱导的DILI提供新的科学依据。

关键词：斑蝥素药物性肝损伤内质网应激自噬凋亡

基于HIF-1α/NLRP3信号通路探讨大补肺汤对高原低氧大鼠急性肺损伤的干预作用

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中国现代应用药学 2024年第6期41卷 736-742页

作者：李从艺曹旺杰黄勇苏韫龚红霞冷光现李莉霞曾元丁甘肃中医药大学基础医学院兰州730000 甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室兰州730000 敦煌医学与转化教育部重点实验室兰州730000 兰州大学第二医院兰州730000 天水市中西医结合医院天水741000

目的探讨大补肺汤通过调控HIF-1α/NLRP3信号通路及相关分子的表达,从而对高原低氧大鼠急性肺损伤的干预作用。方法SPF级SD大鼠60只随机分为空白组,模型组,阳性药物组,大补肺汤高、中、低剂量组,每组10只。适应性饲养3 d后给药,空白组... 详细信息

目的探讨大补肺汤通过调控HIF-1α/NLRP3信号通路及相关分子的表达,从而对高原低氧大鼠急性肺损伤的干预作用。方法SPF级SD大鼠60只随机分为空白组,模型组,阳性药物组,大补肺汤高、中、低剂量组,每组10只。适应性饲养3 d后给药,空白组和模型组大鼠灌胃给予等量生理盐水;大补肺汤高、中、低剂量组分别连续灌胃大补肺汤14 d;阳性药物组给予地塞米松,腹腔注射,进舱前连续给药3 d。除空白组外,第15天起各组大鼠于实验动物低压模拟舱中进行低氧暴露,连续3 d。最后,检测大鼠肺组织湿干重比(wet to dry ratio,W/D);HE染色法观察大鼠肺组织形态;ELISA法检测血清中IL-1β、IL-18的水平;Western blotting与RT-qPCR法分别检测大鼠肺组织中HIF-1α、NLRP3、GSDMD、caspase-1蛋白和mRNA表达。结果W/D值结果表明,与空白组相比,模型组大鼠W/D显著升高(P损伤具有一定的保护作用。

关键词：急性肺损伤高原低氧 HIF-1α NLRP3 大补肺汤炎症反应

FAK抑制剂PF-562271减轻老化血小板诱导的人脐静脉内皮细胞损伤

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南方医科大学学报 2024年第2期44卷 252-259页

作者：白钰婷刚保才张梦洁万子雨刘国权顾玮蚌埠医科大学癌症转化医学安徽省重点实验室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学检验医学院生物化学与分子生物学教研室安徽蚌埠233000

目的探究FAK抑制剂对老化血小板诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤的保护作用。方法实验分为空白对照组、脂多糖(LPS)组、造模组(LPS+Plt)和FAK抑制剂PF-562271组(LPS+Plt+PF-562271)。通过Western blot和免疫荧光检测FAK、pFAK和PECA... 详细信息

目的探究FAK抑制剂对老化血小板诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤的保护作用。方法实验分为空白对照组、脂多糖(LPS)组、造模组(LPS+Plt)和FAK抑制剂PF-562271组(LPS+Plt+PF-562271)。通过Western blot和免疫荧光检测FAK、pFAK和PECAM-1的蛋白表达。流式细胞术检测HUVEC活性氧(ROS)含量。细胞通透性和跨内皮细胞电阻实验,检测HUVEC屏障功能的变化。RT-qPCR检测炎性因子mRNA表达,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测细胞上清液中,炎性因子的分泌情况。免疫荧光检测加入ROS抑制剂维生素C(Vit.C)后,PECAM-1的表达。结果脂多糖和老化血小板处理后,FAK、pFAK和PECAM-1的蛋白表达增高,加入PF-562271后,FAK、pFAK和PECAM-1的蛋白表达降低(P损伤(P损伤。

关键词： TRALI PF-562271 FAK PECAM-1 老化的血小板人脐静脉内皮细胞

协调组织修复:控制有害和修复性中性粒细胞功能的分子途径

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中华烧伤与创面修复杂志 2024年第5期40卷 407-414页

作者：贺伟峰闫凌峰陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院全军烧伤研究所创伤与化学中毒全国重点实验室重庆市创面损伤修复与再生重点实验室重庆400038

中性粒细胞是最丰富的循环白细胞,作为损伤组织和感染部位的第一反应者,在愈合早期炎症反应中起着不可或缺的作用。中性粒细胞通过吞噬和破坏病原体、释放细胞毒性酶和代谢物以及传播炎症网络来提供即时宿主防御。然而,如果不加以控制,... 详细信息

中性粒细胞是最丰富的循环白细胞,作为损伤组织和感染部位的第一反应者,在愈合早期炎症反应中起着不可或缺的作用。中性粒细胞通过吞噬和破坏病原体、释放细胞毒性酶和代谢物以及传播炎症网络来提供即时宿主防御。然而,如果不加以控制,这些防御机制会造成重大的附带损害。专注于有害中性粒细胞炎症的诱因和免疫调节缺陷,并把握有害炎症的特定驱动因素,对重新校准炎症以促进内源性组织修复具有重要意义。该文从中性粒细胞炎症失衡的诱因出发,阐述中性粒细胞介导组织损伤的主要机制及相关病理表现,并强调了具有应用前景的治疗靶点。

关键词：伤口愈合免疫炎症中性粒细胞分子途径

DNA聚合酶θ:易错的多功能DNA末端修复分子

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生物化学与生物物理进展 2024年第3期51卷 493-503页

作者：王瑶陈国江冯健男石艳春王晶郑源强内蒙古医科大学内蒙古自治区分子生物学重点实验室呼和浩特010058 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

DNA聚合酶θ(DNA polymerase theta,Polθ)是一种广泛存在于动植物中的DNA修复酶。它在选择性末端连接(alternative end-joining,Alt-EJ)途径中发挥着关键作用,常参与DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSB)损伤修复。在正常生理状态下,Polθ主要调控基因组稳定性。然而,在恶性肿瘤发生时,Polθ表现出异常高表达水平,并参与调控肿瘤细胞的恶性转变过程。研究表明,抑制Polθ活性可导致同源重组(homologous recombination,HR)缺陷的肿瘤细胞发生合成致死(synthetic lethality,SL)。因此,已经开发出多种针对Polθ的小分子抑制剂,可与其他化疗药物联合使用以抑制恶性肿瘤的发展。此外,敲除或抑制Polθ活性还能增加HR修复效率,从而提高外源基因靶向整合效果。本文综述了Polθ及其介导的Alt-EJ修复机制在生物学功能方面的最新研究进展,为靶向Polθ在肿瘤治疗和基因编辑方面的应用提供理论基础。

关键词： DNA聚合酶θ DNA双链断裂修复基因组稳定性肿瘤抑制靶向整合