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靶向突变p53蛋白的抗肿瘤药物

生物化学与生物物理进展 2024年第1期51卷 33-46页

作者：王若亚张鸳张继虹俞飞昆明理工大学医学院昆明650500

p53蛋白是人体内十分重要的肿瘤抑制因子,通过调节细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等作用发挥肿瘤抑制功能。突变后的p53蛋白不仅具有显性负性效应(dominant negative effect,DN)抑制野生型p53蛋白功能,而且还通过功能获得性效应(gain of fu... 详细信息

p53蛋白是人体内十分重要的肿瘤抑制因子,通过调节细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等作用发挥肿瘤抑制功能。突变后的p53蛋白不仅具有显性负性效应(dominant negative effect,DN)抑制野生型p53蛋白功能,而且还通过功能获得性效应(gain of function,GOF)调节细胞代谢、侵袭、迁移等方式促进肿瘤的发生。p53蛋白在超过50%的肿瘤组织中发生突变,是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个特异性药物靶点。因此,针对突变p53蛋白开发新型抗癌药物一直是研究的热点。长期以来,由于突变p53蛋白表面较为光滑,缺乏药物结合口袋,使其被认为是一个不可成药的靶点。随着高通量筛选技术的发展以及对突变p53蛋白结构的深入了解,许多靶向突变p53蛋白的小分子化合物被报道并在体外展现出较好的抗肿瘤活性,多款基于突变p53蛋白研发的化合物已经进入临床试验阶段。本文就靶向p53蛋白治疗肿瘤的直接和间接策略进行综述,重点针对突变p53蛋白重激活剂与降解突变p53蛋白的小分子化合物作用机制进行梳理,以期为后续开发靶向突变p53蛋白药物的创新提供帮助。

关键词： p53蛋白癌症治疗抗癌药物 p53重激活剂降解突变p53蛋白

小细胞外囊泡及其携带的非编码RNA在非酒精性脂肪性肝病中的作用

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生物化学与生物物理进展 2024年第5期51卷 1054-1066页

作者：李想李晔昆明理工大学基础医学院昆明650500

小细胞外囊泡(small extracellular vesicles,sEVs)是由细胞分泌的一种细胞外囊泡,产生于多泡体,多泡体与质膜融合并释放到细胞外基质。由于小细胞外囊泡可以携带分子质量相对较小的核酸、蛋白质、脂质,能够执行细胞间物质传递、细胞间... 详细信息

小细胞外囊泡(small extracellular vesicles,sEVs)是由细胞分泌的一种细胞外囊泡,产生于多泡体,多泡体与质膜融合并释放到细胞外基质。由于小细胞外囊泡可以携带分子质量相对较小的核酸、蛋白质、脂质,能够执行细胞间物质传递、细胞间通讯等功能。因此,小细胞外囊泡及其携带的非编码RNA不仅参与细胞正常生理过程,也可以在多种疾病的发生发展过程中起重要作用。本文综述了小细胞外囊泡在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的作用,小细胞外囊泡及其携带的非编码RNA不仅有望成为NAFLD诊断的标志物,同时也具有治疗NAFLD的潜在作用,或能为治疗NAFLD提供新思路。

关键词：小细胞外囊泡非酒精性脂肪性肝病非编码RNA 微小RNA 长链非编码RNA 环状RNA

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葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在病毒感染中的作用

生物化学与生物物理进展 2024年第8期51卷 1788-1796页

作者：陈冬雪李云龙魏大巧黄芬昆明理工大学基础医学院昆明650500

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)是磷酸戊糖途径的第一个限速酶,不仅能维持细胞内还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)和还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)的平衡,而且在维持细胞内氧化还原平衡中也起着重要作用。研究表明,G6PD活性的降低可导致细胞内的氧化还原平衡被打破,趋向于氧化态,这不仅会导致细胞生长和信号传递的失调,还会使机体对病毒更易感。然而,目前关于G6PD的变化对病毒感染易感性的影响还没有系统的文献报道。本文将对病毒感染与G6PD之间的关系进行综述。

关键词：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶病毒感染氧化还原还原型辅酶Ⅱ

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生命早期6:2 Cl-PFESA暴露对子代小鼠海马AMPA受体基因表达的影响

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环境与职业医学 2024年第5期41卷 552-559页

作者：王瑞文姚雅平蔡景双曲芙林金晓霞沈阳医学院公共卫生学院职业卫生与职业医学教研室辽宁沈阳110034

[背景]6:2氯代多氟醚基磺酸(6:2 Cl-PFESA)具有十分强大的生物蓄积性和胎盘屏障穿透力,还可穿过血脑屏障。然而,其生命早期暴露对子代产生神经发育毒性的机制尚为未知。[目的]通过建立6:2 Cl-PFESA暴露动物模型,探究生命早期6:2 Cl-PFES... 详细信息

[背景]6:2氯代多氟醚基磺酸(6:2 Cl-PFESA)具有十分强大的生物蓄积性和胎盘屏障穿透力,还可穿过血脑屏障。然而,其生命早期暴露对子代产生神经发育毒性的机制尚为未知。[目的]通过建立6:2 Cl-PFESA暴露动物模型,探究生命早期6:2 Cl-PFESA暴露对仔鼠生长发育及海马α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体基因表达的影响。[方法]将30只昆明种孕鼠随机分为对照组以及2、10、50和250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组,从受孕第1天开始以自由饮水方式暴露相应剂量的6:2 Cl-PFESA,至泌乳结束。仔鼠于出生后(PND)第21天断乳,通过自由饮水方式继续进行6:2 Cl-PFESA暴露。记录仔鼠出生体重和体长作为本次实验基础数据。各组仔鼠于PND7、PND21和PND35分别麻醉后处死,取脑组织并剥离海马,透射电镜观察神经元突触超微结构,实时荧光逆转录聚合酶链式反应法检测AMPA受体GluR1、GluR2和GluR3的基因表达变化情况。PND35仔鼠于处死前进行Morris水迷宫实验观察仔鼠空间学习记忆能力情况。[结果]10、50、250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组仔鼠的出生体重和体长分别为(2.23±0.36)、(1.92±0.20)、(1.88±0.31)g和(33.73±0.98)、(32.91±1.30)、(32.52±2.07)mm,均低于对照组(2.78±0.35)g和(36.46±2.34)mm(P<0.05)。PND35仔鼠Morris水迷宫结果显示:定位航行实验第4天的250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组、第5天的10、50以及250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组仔鼠较比对照组逃避潜伏期延长(P<0.05);空间探索实验中,50和250μg·L^(-1)6:2 ClPFESA暴露组仔鼠的穿越平台次数、250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组仔鼠的目标象限停留时间与对照组相比均减少(P<0.05)。经透射电镜观察发现:PND35的250μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组与对照组相比,仔鼠突触后致密物变薄、突触间隙增宽。不同发育阶段的250μg·L^(-1)6:2Cl-PFESA暴露组仔鼠海马中GluR1、GluR2和GluR3的mRNA表达水平与对照组相比均下降(P<0.05);除了PND7的2μg·L^(-1)6:2 Cl-PFESA暴露组以外,发育早期6:2 Cl-PFESA暴露可以对各阶段仔鼠海马中GluR1、GluR2和GluR3的mRNA表达水平产生不同程度的抑制作用(P<0.05)。其中,发育早期6:2 Cl-PFESA暴露使仔鼠海马GluR1和GluR2 mRNA的表达水平在PND7时下降最多;暴露组仔鼠海马中GluR3 mRNA的表达水平在PND21时呈现最大抑制效应;而暴露组仔鼠海马GluR1、GluR2和GluR3 mRNA的表达水平均在PND35下降最少。[结论]生命早期6:2 Cl-PFESA暴露会影响仔鼠的生长发育,改变仔鼠海马突触结构,降低其学习记忆能力,这可能与其在各发育阶段中对仔鼠海马AMPA受体亚基GluR1、GluR2和GluR3基因表达水平的抑制作用有关。

关键词： α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体 6:2氯代多氟醚基磺酸神经发育毒性突触可塑性学习记忆

刺芒柄花素增强脑缺血半暗带自噬流改善神经损伤(英文)

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：郭涛左涵珺石金沙石浩龙王朝陈柏霖李娟娟昆明医科大学基础医学院昆明理工大学基础医学院

目的刺芒柄花素（formononetin，FOR）常被用于脑卒中后的神经保护和神经功能康复，其在脑缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤中的自噬溶酶体功能尚未见报道。本研究旨在探讨刺芒柄花素的治疗效果是否受到自噬流调节方式的... 详细信息

目的刺芒柄花素（formononetin，FOR）常被用于脑卒中后的神经保护和神经功能康复，其在脑缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤中的自噬溶酶体功能尚未见报道。本研究旨在探讨刺芒柄花素的治疗效果是否受到自噬流调节方式的影响。方法雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠在接受大脑中动脉闭塞（middlecerebralarteryocclusion，MCAO）和I/R后被分为假组、模型组和MCAO+FOR（30mg/kg）组。然后获得缺血半暗带的脑组织，分别用Beclin-1、LC3、SQSTM1/P62、Ubiquitin、LAMP-2、CathepsinB、CathepsinD抗体通过蛋白质印迹法（westernblot，WB）和双重免疫荧光检测自噬/溶酶体通路中的关键蛋白质。同时评估脑梗死体积、神经功能损伤和神经元坏死情况，以评价FOR的干预效应。结果研究表明，与MCAO组相比，FOR干预除了能促进神经元中Beclin-1和LC3的自噬活性外，还能够改善自噬清除功能，如LAMP-2、CathepsinB、CathepsinD的溶酶体活性增强，以及Ubiquitin和P62的自噬积累减少。另外，FOR干预7d后显著减少了脑缺血导致的神经功能缺损、梗死体积以及神经元死亡。结论提示FOR的干预治疗可能是通过增强自噬流促进脑缺血半暗带恢复的神经保护机制。

关键词：脑缺血刺芒柄花素自噬流半影区神经保护

炎症环境下白细胞介素1β增强间充质干细胞的迁移及黏附能力

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中国组织工程研究 2024年第31期28卷 5048-5054页

作者：吴齐翔房辰雨张蕾昆明理工大学医学院

背景：间充质干细胞具有更新迅速、定向归巢、组织修复和免疫调节等特性，因此，有治疗炎症性疾病的潜能。在炎症情况下，白细胞介素1β高表达，外源性输入或生物体内的间充质干细胞不可避免地生存在高浓度白细胞介素1β的环境中。目的... 详细信息

背景：间充质干细胞具有更新迅速、定向归巢、组织修复和免疫调节等特性，因此，有治疗炎症性疾病的潜能。在炎症情况下，白细胞介素1β高表达，外源性输入或生物体内的间充质干细胞不可避免地生存在高浓度白细胞介素1β的环境中。目的：研究在炎症环境下白细胞介素1β与间充质干细胞的相互作用及其影响间充质干细胞迁移和黏附能力的机制，为调整干细胞治疗策略提供理论基础。方法：由第一作者应用计算机在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science数据库检索涉及白细胞介素1β增强间充质干细胞迁移和黏附能力的相关文献，中文数据库检索词为“白细胞介素1β，间充质干细胞，核转录因子κB,MAPK,ERK,p38，迁移，黏附”；英文数据库检索词为“IL-1β,mesenchymal stem cells,MSC,NF-κB,MAPK,ERK,p38,migration,adhesion”，最终纳入65篇进行综述分析。结果与结论：(1)在炎症环境中，白细胞介素1β可调节间充质干细胞的迁移和黏附能力，该效应可能通过白细胞介素1RI募集IRAK1，并依次激活TAK1与IKK,IKK磷酸化后，激活核转录因子κB和ERK信号通路，或通过p38通路上调CXCR的表达，促进间充质干细胞的迁移和黏附。但未来仍需要在此基础上围绕间充质干细胞的遗传背景、白细胞介素1β的剂量和处理时间展开进一步标准化研究。(2)在体外实验中使用白细胞介素1β预刺激间充质干细胞，一方面可以改变间充质干细胞的生存环境，调节分泌因子，从而促使其向更具抗炎功能方向发展；另一方面，在产生更高水平的抗炎和促营养因子的前提下，抽提的间充质干细胞外泌体可以发挥抗炎作用。(3)目前在各类动物疾病模型研究中已证实，白细胞介素1β预刺激调节间充质干细胞免疫调节能力，从而影响炎症的发展转归，但限于只是临床前的基础研究，白细胞介素1β预处理间充质干细胞的干细胞治疗效果及安全性需要在临床领域进一步验证。

关键词：白细胞介素1β 间充质干细胞炎症迁移黏附信号通路核转录因子κB MAPK ERK p38

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首次发病未服药成年抑郁症患者大脑皮质厚度变化的Meta分析

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中华精神科杂志 2024年第8期57卷 512-519页

作者：平亮亮孙珊周聪和梦鑫阙建宇郑琪沈宗霖许秀峰程宇琪昆明医科大学第一附属医院精神科昆明650032 厦门市仙岳医院厦门361000 济宁医学院精神卫生学院济宁272000 上海交通大学医学院附属仁济医院心理医学科上海200127

目的通过Meta分析探讨首次发病未服药抑郁症患者大脑灰质皮质厚度的变化特征。方法以"depression"或"depressive disorder"或"unipolar depression"以及"cortical thickness"或"thickness"为关键词,检索PubMed、Web of Science数据库自建库开始截至2023年7月23日发表的与抑郁症大脑皮质厚度变化有关的基于全脑皮质顶点分析的研究。采用标记差异映射分析(signed differential mapping,SDM)软件进行基于全脑体素的数据分析,通过Meta回归分析探讨疾病严重程度对抑郁症皮质厚度的影响,并检验异质性及评估发表偏倚。结果共纳入8项研究,包括417例首次发病未服药抑郁症患者和409名健康对照者。与健康对照者相比,首次发病未服药抑郁症患者在辅助运动区(Z=-2.471)和中央沟盖区(Z=-2.190)等多个脑区呈现皮质厚度降低(均P<0.0005)。进一步回归分析发现首次发病未服药抑郁症患者的疾病严重程度与辅助运动区(Z=2.265,P<0.0005)和右侧中央沟盖区(Z=1.560,P<0.0005)的皮质厚度变化呈正相关,平均疾病持续时间与右侧额下回岛盖部皮质厚度变化呈正相关(Z=1.922,P<0.0005),与右侧中扣带回的皮质厚度变化呈负相关(Z=-3.035,P<0.0005)。结论首次发病未服药抑郁症患者在疾病早期即出现辅助运动区以及岛盖区的皮质厚度降低,并且这种皮质变化与疾病严重程度和病程均有关。

关键词：抑郁症首次发病皮质厚度 Meta分析

△^(9)-四氢大麻酚对血脑屏障作用的研究进展

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中国比较医学杂志 2024年第3期34卷 120-126页

作者：张千遥程浩黄依桢腾喊信张越张瑞林昆明医科大学法医学院昆明650500 昆明医科大学基础医学院昆明650500

大麻素的精神活性是众所周知的,关于大麻素在全世界是否可以用于治疗也一直存在争议。而Δ^(9)-四氢大麻酚(Δ^(9)-tetrahydrocannabinol,THC)作为大麻中最主要的精神活性物质,它的神经作用机制直到最近才被发现,但其作用机理仍未完全... 详细信息

大麻素的精神活性是众所周知的,关于大麻素在全世界是否可以用于治疗也一直存在争议。而Δ^(9)-四氢大麻酚(Δ^(9)-tetrahydrocannabinol,THC)作为大麻中最主要的精神活性物质,它的神经作用机制直到最近才被发现,但其作用机理仍未完全明确。血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是保护大脑的关键屏障结构,也是外来物质入脑的第一道防线,THC的亲脂性及与内源性大麻素系统的相互作用使其更加容易对BBB产生作用。本文综述了THC的神经毒理作用,聚焦于THC对BBB的作用与机制,为阐明THC的神经作用机制提供理论依据。

关键词： Δ^(9)-四氢大麻酚血脑屏障内源性大麻素系统大麻药物滥用神经毒性

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脉络膜生理特性及其与儿童青少年近视的关联

中国学校卫生 2024年第2期45卷 296-299,304页

作者：梁刚潘臣炜云南大学附属医院眼科昆明650021 苏州大学苏州医学院公共卫生学院

脉络膜是位于巩膜和Bruch膜之间的一个多功能动态结构,可能参与了眼球生长调节与近视发展,脉络膜厚度可能是预测儿童青少年近视发展及治疗防控效果的重要生物标志物。研究对脉络膜的生理结构、测量方法进行了综述和总结,探讨了脉络膜的... 详细信息

脉络膜是位于巩膜和Bruch膜之间的一个多功能动态结构,可能参与了眼球生长调节与近视发展,脉络膜厚度可能是预测儿童青少年近视发展及治疗防控效果的重要生物标志物。研究对脉络膜的生理结构、测量方法进行了综述和总结,探讨了脉络膜的影响因素,包括年龄、生理变化、屈光状态和眼轴长度、药物影响及光学环境等,指出了脉络膜厚度在儿童青少年近视研究中可能的应用。

关键词：脉络膜生理学近视影响因素

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