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新型AhR激动剂的设计、合成及活性研究

药学学报 2024年

作者：贾剑敏蔡亚仙韩自省徐佳佳蔡开明胡晓慧上海泽德曼医药科技有限公司研发部

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括免疫细胞和上皮细胞在内的多种细胞中调节基因表达。AhR信号通路在健康和疾病状态下的免疫系统中均发挥着重要作用。Tapinarof目前是全球首个且唯... 详细信息

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括免疫细胞和上皮细胞在内的多种细胞中调节基因表达。AhR信号通路在健康和疾病状态下的免疫系统中均发挥着重要作用。Tapinarof目前是全球首个且唯一被批准用于治疗银屑病的小分子外用治疗性AhR调节剂。为了提高Tapinarof的活性和光化学稳定性，本研究设计并合成了一系列2-苯基-色烯-4H-酮衍生物，并评价了该系列化合物作为新型AhR激动剂的潜力。其中，化合物5a、5c、5e和5f显示出良好的AhR激活作用，其EC50值分别为7、9、6和6 nmol·L-1，比Tapinarof高10～14倍。化合物5a和5e对干扰素-γ产生的抑制效果与Tapinarof相当。此外，化合物5a～5f相较于Tapinarof具有更好的光化学稳定性。本研究为后续新型AhR激动剂的开发提供新的分子骨架。

关键词：芳香烃受体激动剂 Tapinarof 干扰素-γ 光化学稳定性

基于实时动态成像系统对NK细胞毒性的检测方法

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生物技术通报 2024年第4期40卷 77-84页

作者：桑森骅星奕昂(上海)生物医药科技有限公司上海200000

【目的】细胞免疫疗法是当前发展快速且可靠的治疗癌症的手段,为开发检测细胞治疗产品效价的新方法。【方法】通过监测肿瘤细胞荧光的变化来反馈细胞毒性。通过构建表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的肿瘤细胞,建立了... 详细信息

【目的】细胞免疫疗法是当前发展快速且可靠的治疗癌症的手段,为开发检测细胞治疗产品效价的新方法。【方法】通过监测肿瘤细胞荧光的变化来反馈细胞毒性。通过构建表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的肿瘤细胞,建立了一种基于活细胞实时动态成像系统的方法来评估细胞治疗产品的细胞毒性。【结果】使用活细胞实时动态成像系统监测K562-GFP细胞,发现其总荧光强度与细胞数量呈现出良好的线性关系。在极低效靶比的共培养条件下,也能展现出高精确性。通过计算NK细胞对K562-GFP细胞的半最大效应浓度(EC50)能够整体地评价NK细胞的细胞毒性。利用流式细胞术检测K562-GFP细胞凋亡与细胞荧光蛋白淬灭的相关性,证明了检测方法的可行性。【结论】该方法无需再使用染料或者抗体,就能够低成本的评估不同类型或生产工艺的免疫细胞对各种肿瘤细胞的杀伤能力。

关键词：细胞免疫疗法凋亡检测自然杀伤细胞实时动态成像半最大效应浓度

盐酸溴己新注射液中溴己新与辅料反应杂质研究

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 378-385页

作者：曾智丽吴中礼刘保林贾飞楼金芳余露山浙江大学杭州310058 杭州百诚医药科技股份有限公司杭州311103

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,... 详细信息

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,并采用二维液相色谱串联质谱、核磁共振等技术确证杂质的结构,最后采用HPLC对杂质进行分析方法验证。结果确证该类杂质为溴己新与辅料葡萄糖反应生成,2个杂质与盐酸溴己新的校正因子分别为2.2和2.4,分析方法专属性和重现性良好。结论将该2个注射液特有杂质分别命名为杂质1和杂质2,并作为已知杂质定入标准,按照自身对照加校正因子法计算杂质含量。本研究对指导盐酸溴己新注射液的杂质控制以及辅料葡萄糖筛选有着重要的意义。

关键词：盐酸溴己新杂质解析未知杂质高效液相色谱-质谱联用

现代中药制剂创新研发模式“证-药-方-剂”的构建

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中药材 2024年 803-809页

作者：李伟泽赵宁韩文霞关丽付丽娜郭伟杨黎彬西安医学院江苏微纳医药科技有限公司

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目... 详细信息

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目前,对于中药现代化的本质以及现代科技如何融入中医药尚无统一认识,造成临床疗效低于预期是中医药临床推广与应用面临的困局,也是中医药创新发展的核心“卡脖子”问题。如何传承、创新与发展中医药,进一步提高其临床疗效和工业化水平以满足疾病救治需求,是现代中药制剂创新研发的关键。本论述基于多年中药新产品研发、转化与临床应用实践,构建了“证-药-方-剂”的现代中药制剂创新研发模式,将中医药理论与现代疾病病机、中药药理机制和药效物质以及新型制剂技术等有效融合,通过“证-药-方”解决中药临床疗效的问题,通过“剂”解决中药制剂的工业化水平与患者用药的便捷性问题,从而为以临床治疗为目的现代中药制剂创新研发提供了模式借鉴。

关键词：中药临床疗效中医理论现代化证-药-方-剂

高效液相色谱法测定复方异丙托溴铵雾化吸入溶液中杂质的含量

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理化检验（化学分册） 2024年第2期60卷 180-186页

作者：刘沁洁崔艳沈阳药科大学药学院沈阳110016 上海济煜医药科技有限公司上海200000

将复方异丙托溴铵雾化吸入溶液直接进样,采用Agilent■Zorbax SB-Aq C_(18)色谱柱作固定相,以不同体积比6.4 mmol·L^(-1)庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节酸度至pH 3.8)和乙腈的混合溶液梯度洗脱分离其中的已知杂质和未知杂质,在检测波长210... 详细信息

将复方异丙托溴铵雾化吸入溶液直接进样,采用Agilent■Zorbax SB-Aq C_(18)色谱柱作固定相,以不同体积比6.4 mmol·L^(-1)庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节酸度至pH 3.8)和乙腈的混合溶液梯度洗脱分离其中的已知杂质和未知杂质,在检测波长210 nm下进行检测,杂质均先进行归属(异丙托溴铵的4个常见已知杂质按照相对于异丙托溴铵的相对保留时间0.67,0.75,0.83,1.32定性,沙丁胺醇的6个常见已知杂质按照相对沙丁胺醇的相对保留时间2.55,3.19,3.40,3.46,3.71,3.96定性),美国药典未研究的8个已知杂质采用标准曲线法定量,未知杂质采用面积归一化法(相较主成分异丙托溴铵或沙丁胺醇)定量,无法归属的杂质按未知杂质进行定性和定量分析。结果显示:在酸、碱、光照、氧化、高温降解以及不降解条件下两种主成分相关杂质基本一致,方法的适用性良好;复方异丙托溴铵雾化吸入溶液中各已知化合物的分离度均大于1.5。8个已知杂质的质量浓度均在一定范围内和峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)为0.002~0.028 mg·L^(-1);按标准加入法进行回收试验,8个已知杂质的回收率为98.4%~102%,测定值的相对标准偏差(n=6)均不大于1.0%;方法成功用于实际样品的分析。

关键词：异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇吸入溶液杂质高效液相色谱法

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共药设计研究进展及浅析

中国临床药理学杂志 2024年第8期40卷 1226-1230页

作者：赵晶陈霞王峻梅杭州泰格医药科技股份有限公司浙江杭州310051

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点... 详细信息

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点,但随着制药技术的发展,这些特点逐渐被其他设计所替代。本文将通过对共药的特点及应用进行介绍,浅析此类药物在药物开发策略中的利弊和展望。

关键词：共药协同前药开发策略活性药物分子临床应用协同药效

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连翘苷对奈玛特韦在大鼠体内药动学的影响

华西药学杂志 2024年第4期39卷 403-406页

作者：肖鸿丹杨乐婷邓海雁蒋学华王凌四川大学华西药学院四川成都610041 成都臻拓医药科技有限公司四川成都610000

目的考察连翘苷单次或多次给药对奈玛特韦在大鼠体内药动学特征的影响,为临床联合用药提供参考。方法采用LC-MS/MS法检测大鼠血浆中奈玛特韦的浓度,并验证方法学。将24只SD大鼠随机均分为4组,单次或连续21d经尾静脉注射2mg·kg^(-1)连翘... 详细信息

目的考察连翘苷单次或多次给药对奈玛特韦在大鼠体内药动学特征的影响,为临床联合用药提供参考。方法采用LC-MS/MS法检测大鼠血浆中奈玛特韦的浓度,并验证方法学。将24只SD大鼠随机均分为4组,单次或连续21d经尾静脉注射2mg·kg^(-1)连翘苷,灌胃30mg·kg^(-1)奈玛特韦,考察其药动学特征。采用WinNonlin8.1软件拟合药动学参数。结果单次给药连翘苷后,大鼠体内奈玛特韦的药动学过程无显著变化;连续给药21d连翘苷后,对照组和连翘苷组中奈玛特韦的清除率分别为10.33±1.67、14.77±1.98mL·h^(-1)·g^(-1),AUC_(0-t)分别为2.98±0.56、2.10±0.25h·μg·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为2.99±0.55、2.11±0.25h·μg·mL^(-1);与对照组比较,连翘苷组中奈玛特韦的清除率增加了43.0%,而AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)分别降低了42.4%、41.7%。结论长期给予连翘苷会加快奈玛特韦的体内清除,降低生物利用度,提示连翘苷与奈玛特韦联用后可能降低后者的治疗效果,需要谨慎联用。

关键词：连翘苷奈玛特韦药动学单次给药多次给药药物相互作用生物利用度体内

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浅议高新技术企业成本控制

首席财务官 2024年第10期20卷 173-175页

作者：胡磊小芄医药科技(成都)有限公司四川成都610000

随着科技的发展,高新技术企业的产品质量不断提高,服务水平也不断提升。国家为大力发展高新技术,扶持和鼓励相关企业发展,适当放宽了高新技术企业认定条件,高新技术企业可以享受税收优惠政策,提升企业整体价值,同时增强市场活力。而高... 详细信息

随着科技的发展,高新技术企业的产品质量不断提高,服务水平也不断提升。国家为大力发展高新技术,扶持和鼓励相关企业发展,适当放宽了高新技术企业认定条件,高新技术企业可以享受税收优惠政策,提升企业整体价值,同时增强市场活力。而高新技术企业在经营中面临着一些问题,如产品滞销、资金缺乏等。因此,企业不仅要进行技术创新,提高企业的核心技术竞争优势,还应当在保证产品质量的前提下加强企业成本控制和管理,促使高新技术企业形成成本优势。为此,本文详细论述了高新技术企业成本控制的特点、重要性,并分析了其中存在的问题,最终提出了一些优化举措,谨供参考。

关键词：高新技术企业成本控制预算编制

无症状期虚性体质HIV感染者的中医药疗效观察及相关性分析

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中药药理与临床 2024年第4期40卷 15-21页

作者：兰燕玲张毅杨欣怡彭鑫刘晶晶杨琴王玉璐苗丁山苏琛成都中医药大学成都611137 四川省中医药科学院成都610041

目的:探讨中医药联合高效抗逆转录病毒联合疗法(High active antiretroviral therapy,HAART)辨体治疗无症状期虚性体质HIV感染者的临床疗效及相关性分析。方法:采用随机、双盲、模拟剂对照的研究方法,选取2019年3月至2020年10月期间西... 详细信息

目的:探讨中医药联合高效抗逆转录病毒联合疗法(High active antiretroviral therapy,HAART)辨体治疗无症状期虚性体质HIV感染者的临床疗效及相关性分析。方法:采用随机、双盲、模拟剂对照的研究方法,选取2019年3月至2020年10月期间西昌市疾病预防控制中心和攀枝花市第四人民医院的HIV感染者60例。按1∶1比例随机分为治疗组和对照组各30例,根据入组辨体情况,治疗组分别给予益艾康胶囊(脾弱质)、健艾康浓缩丸(阳虚质)联合HAART,对照组相应体质分别给予对应的模拟剂联合HAART,疗程均为12个月。观察治疗前后的中医证候积分、免疫指标、病毒载量及肠道菌群等情况。结果:治疗组中医证候总积分及主要证候积分在治疗后均明显下降(P0.05),治疗前后两组均未发生明显不良反应;相关性分析得出脾弱质血清IL-4与倦怠乏力,血清IL-17、TNF-α与神疲懒言呈负相关,IFN-γ与自汗呈正相关,阳虚质血清CD4^(+)CD45RO^(+)T、CD4^(+)CD45RA^(+)T、CD4CCR5、CD4CXCR4与CD4^(+)T细胞计数呈正相关;肠道菌群结果显示脾弱质治疗组拟杆菌属、扭链胃球菌属相对丰度以及阳虚质普雷沃氏菌属、巨单胞菌属、瘤胃球菌属UCG-002相对丰度在治疗后均明显高于对照组(P<0.05)。结论:益艾康胶囊和健艾康浓缩丸联合HAART能改善虚性体质HIV感染者相应的中医临床证候,并促进虚性体质向平和质转变,增加肠道有益菌群丰度;虽然对提高患者的T细胞亚群相关免疫水平并不优于单纯HAART治疗,但能维持免疫状态的稳定,促进免疫重建,尤其对于阳虚质免疫疗效的提高有一定的作用,同时安全性良好。

关键词：艾滋病无症状期高效抗逆转录病毒联合疗法脾弱质阳虚质肠道菌群 T细胞亚群